Cure calvizie: tra successi e insuccessi, ritardi e speranze

Un'altra società biotech rinuncia a sviluppare un attivo in funzione anticalvizie dopo gli ultimi test così positivi. Analizziamo i più importanti casi di successo e di insuccesso nello sviluppo di nuove terapie contro la calvizie.

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Cure calvizie

Il peptide contro i peli superflui

Tra le tante cure sperimentali contro la calvizie, c’era fino a oggi il peptide FOL-005 della svedese Follicum. Questo peptide emula l’osteopontina che non fa crescere i peli corporei e presumibilmente nemmeno i capelli. Infatti, l’attivo era stato inizialmente sviluppato contro l’eccesso di peli e peluria. Tuttavia, si era constatato che a dosaggi più alti agiva in senso contrario portando a maggior crescita del pelo, probabilmente rendendo più difficile il legame dell’osteopontina col suo recettore.

Il test decisivo

Nel test di fase II conclusosi da poco con FOL-005, i capelli dei volontari affetti da alopecia sono cresciuti nella misura media 6,6 per cm2. Tuttavia, la società svedese ha gettato la spugna su questo prodotto in funzione anticalvizie perché i volontari trattati con placebo hanno conseguito una crescita quasi analoga di 5,6 capelli per cm2. Due crescite considerate significative, ma quella ottenuta con placebo invalida quella ottenuta con il peptide.

L’utilizzo sulla calvizie di FOL-005 era una sperimentazione collaterale a quella principale sul contenimento dei peli superflui, quindi ora il peptide verrà sviluppato solo per lo scopo originale.

isutismoFig.1: Fol-005 di Follicum è stato inizialmente sperimentato per eliminare i peli in eccesso.

Cosa ci ricorda?

Questo insuccesso nella lotta alla calvizie ci ricorda analoghi insuccessi di aziende biotech avvenuti negli ultimi due decenni. In primo luogo, quello di Neosh101 della Neosil, un peptide che dopo alcuni anni di sperimentazione non venne portato alla commercializzazione. Anche questo peptide agiva a livello osseo oltre che pilifero se somministrato sistemicamente ai topi. Si trattava, infatti, di un attivo sviluppato inizialmente dalla Osteoscreen contro l’osteoporosi. Per i capelli venne testato topico sino in fase II dando buoni risultati.

Tuttavia, quando Neosil venne acquistata dalla danese Leo Pharma la sperimentazione non fu più portata avanti. Il peptide comunque presentava rischi per la salute in caso di assorbimento.

I pionieri della clonazione

All’inizio di questo secolo, per più di una decina di anni, l’attenzione di chi soffre di calvizie era puntata sulle prime aziende che sperimentavano la clonazione dei capelli (hair multiplication). Due grandi concorrenti erano Intercytex e Aderans. La prima fece fallimento nel 2010, la seconda a metà 2013 rinunciò al progetto di clonazione dei capelli.

Studi successivi hanno mostrato che la clonazione dei follicoli dei capelli richiede un approccio più sofisticato e al momento ci sono altre aziende che stanno lavorando su questo tipo di ricerca. La più importante è un’azienda giapponese (Organ Technologies) il cui principale collaboratore è il dr. Takashi Tsuji.

Antiandrogeni alternativi

Altre terapie che raccolsero la più alta attenzione da chi si occupa o si preoccupa di calvizie riguardano nuove molecole che agiscono come antagonisti del recettore degli androgeni. Per esempio, l’attivo ASJ-9 un derivato della curcumina sviluppato da AndroScience. Abbiamo visto di recente che questa molecola non è stata più sviluppata contro la calvizie, tuttavia viene utilizzata in diversi studi sulle patologie dipendenti dagli androgeni.

Fig.2 :Il potente antiandrogeno ASJ-9 è un derivato della curcumina, l’attivo principale della curcuma.

Le “manette” al DHT

Nel 2004 dei ricercatori scoprirono che un derivato degli isoflavoni, l’equolo, “ammanettava”, impedendogli di agire, il DHT. Questo è il principale ormone androgeno che promuove la calvizie. L’equolo fu provato in varie soluzioni sistemiche e anche topiche, ma senza grandi risultati. Probabilmente, il DHT che riesce ad “ammanettare” l’equolo è quello circolante nel sangue che comunque è in gran parte “ammanettato” dalla proteina che veicola gli steroidi sessuali SHBG. Il DHT che più sembra influenzare la calvizie è però quello locale a livello di follicolo pilifero che viene rapidamente prodotto dagli enzimi 5 alfa reduttasi all’interno della cellula e che velocemente si lega al recettore. Difficile “ammanettarlo” in tempi e spazi così ridotti.

In attesa di Breezula

Nella categoria degli antiandrogeni, resta in pista l’antiandrogeno recettoriale Breezula sviluppato dall’azienda italiana Cassiopea. Al momento è stato approvato Winlevi, il prodotto di Cassiopea contro l’acne con lo stesso attivo, ma a dosaggi più bassi di quelli sperimentati contro la calvizie.

I ritardatari

Gli insuccessi e i fallimenti delle terapie sperimentali contro la calvizie creano il più grande disappunto in chi segue per anni il loro sviluppo sperando di poter disporre quanto prima di prodotti efficaci se non risolutivi. Un disappunto analogo è quello che deriva dalle aziende biotech che da anni proseguono con le loro ricerche e sperimentazioni senza pervenire a un esito definitivo. Questo è il caso per esempio di Histogen e in parte anche di Follica.

Il caso Follica

Questa azienda ha impostato la sua terapia contro la calvizie sulla rigenerazione di nuovi capelli in seguito alla guarigione da microlesioni cutanee con l’ausilio di attivi topici. Dopo una serie di studi e brevetti che hanno coinvolto diverse sostanze e alcuni metodi, Follica propone ora un’apparecchiatura per il microneedling e un dispositivo per l’ottimale somministrazione di minoxidil. L’impressione è che Follica si sia infine decisa a seguire le tecniche esistenti più promettenti pur di uscire dopo anni con una soluzione per contrastare la calvizie.

Questo approccio ha suscitato un certo disappunto da parte di molti che si aspettavano soluzioni completamente nuove e non un mix di tecniche già note e dell’utilizzo dell’unico farmaco a uso topico ufficialmente approvato per la calvizie sul finire del secolo scorso.

follica-calvizie-net

Fig.3: I due dispositivi sviluppati da Follica, quello elettrico ad aghi e il dispenser per le applicazioni topiche.

Sottovalutazione delle cure disponibili

Vari motivi hanno portato alla rinuncia a sviluppare nuove terapie contro la calvizie, ma uno dei motivi principali è la sottovalutazione delle cure disponibili. Di queste terapie consolidate si lamentano molti sofferenti di calvizie, ma non molti le usano con costanza, in modo adeguato e in abbinamenti ottimali. In compenso, molti dei rimedi che avrebbero dovuto sostituirle si sono mostrati meno efficaci o anche parimenti efficaci, ma più pericolosi o costosi.

Mancati ritorni degli investimenti

Chi sviluppa un nuovo farmaco deve pensare in primo luogo a ripagare i costi della ricerca e della sperimentazione con diversi anni di successi di vendita. Questi successi di vendita diventano improbabili nel lungo periodo se il trattamento non da risultati superiori a quelli delle cure già disponibili. Al momento del lancio del nuovo prodotto, ci può essere facilmente successo di vendite dovuto alla novità e alla lunga attesa del nuovo prodotto. Se però il prodotto non risulta più efficace delle cure già disponibili presto le vendite si areneranno e non ci sarà un ritorno adeguato degli investimenti fatti per produrre il nuovo prodotto.

Molte aziende biotech con le prime sperimentazioni si rendono conto che difficilmente il loro prodotto contro la calvizie riuscirà a imporsi sui trattamenti esistenti e rinunceranno a svilupparlo per paura di incorrere in grosse perdite.

Tante scoperte non decisive

Negli ultimi decenni si sono susseguite le ricerche che hanno indagato a fondo sulle cause dell’alopecia. Ad ogni nuova scoperta si è sperato che venisse trovata una cura decisiva per invertire il processo della calvizie. La maggior parte delle ricerche non hanno portato invece a questa cura, ma hanno solo arricchito la conoscenza dei molti fattori coinvolti in questo processo.

Genetica complessa

La calvizie comune è alopecia androgenetica. Infatti, dipende dagli androgeni e dalla predisposizione genetica alla perdita di capelli terminali. Questa ha luogo più che altro sulla parte superiore della testa dal frontale fino verso la nuca. Le differenze riscontrate a livello di geni tra i capelli che si miniaturizzano e quelli che restano terminali hanno evidenziato per i capelli con calvizie un’espressione maggiore di diversi geni e una espressione ridotta di molti altri geni con le relative proteine. Una situazione complessa che può comunque essere semplificata raggruppando i geni coinvolti per tipo di attività svolta.

Per “fortuna” è androgenetica

I principali geni coinvolti nella calvizie comune dipendono dagli steroidi sessuali e in primo luogo dagli androgeni, in particolar modo dal DHT. Questa dipendenza dagli androgeni può essere considerata una “fortuna” nella sfortuna, perché altre patologie di tipo genetico mostrano dipendenza da fattori meno regolabili rispetto agli steroidi sessuali. Ovviamente l’altro lato della medaglia è che la regolazione degli ormoni sessuali può dare effetti collaterali come la ginecomastia e coinvolgere la sfera sessuale .

dna-capelli-calvizie-netFig.4: La genetica della calvizie è piuttosto complessa, ma può essere ricondotta ad alcuni percorsi biochimici.

Altra buona notizia

Più di recente la ricerca ha appurato che nella calvizie comune le staminali che rigenerano i capelli sono sempre presenti, non si trasformano però in tutto o in parte in cellule progenitrici. Quindi, un trattamento che le portasse a maturazione potrebbe essere efficace per poter far ricrescere i capelli. Però, è anche vero che questo blocco sulle staminali non è un processo a parte, ma dipende dai noti fattori che portano alla calvizie, in primo luogo dall’attività degli androgeni.

Attivazione e conservazione della crescita

Dopo quelli regolati dagli ormoni sessuali, i geni più influenti sulla calvizie sono quelli coinvolti nei percorsi biochimici che portano alla crescita di peli e capelli. Il farmaco topico minoxidil sembrerebbe agire in modo efficace su alcuni di questi percorsi e non sono state trovate molte alternative al suo utilizzo. Gli analoghi dei prostanoidi, come latanoprost e bimatoprost, potrebbero costituire un’alternativa valida, ma costano ancora troppo e non vengono usati a percentuali elevate con le quali si potrebbero forse rivelare decisivi.

Migliorare l’esistente

Alla luce di queste considerazioni si potrebbe concludere che la strategia più proficua sarebbe quella di migliorare l’azione delle cure già disponibili contro la calvizie. Sin qui si è potuto ottimizzare l’azione dei due principali farmaci, finasteride e minoxidil, anzitutto abbinandone l’utilizzo. Si sono poi ottenuti successi nella riduzione degli effetti indesiderati di finasteride con l’utilizzo topico a dosi non elevate. Per minoxidil, si è invece capita l’importanza dell’enzima SULT1A 1, sulfotransferasi, nel renderlo attivo con la solfatazione.

Si può fare di più

Per colmare il gap ancora esistente per pervenire a trattamenti della calvizie più efficaci sia come risultati che per il maggior numero di pazienti che ne possano beneficiare, si dovrebbero trovare attivi più potenti di finasteride e minoxidil. Sebbene solo con utilizzo “off label”, sono disponibili farmaci più potenti di finasteride, a partire da dutasteride, il farmaco che inibisce tutte le forme di 5 alfa reduttasi. Vi sono poi tutta una serie di antiandrogeni recettoriali che possono essere usati topicamente, di cui Breezula sopracitato è solo un esempio. Più difficile andare oltre minoxidil, forse lo si potrà fare con gli analoghi dei prostanoidi a certi dosaggi.

Troppa crescita è un problema?

Si discute se l’azione antiandrogena spinta al massimo possa bastare a recuperare tutti i capelli affetti da calvizie. È probabile, in base alle numerose evidenze cliniche, che la più efficace azione antiandrogena porti a stabilizzazione della calvizie e a qualche ricrescita parziale. Invece, per gli attivatori della fase di crescita (come minoxidil), il problema di una maggiore potenza potrebbe essere di portare a cicli di crescita brevi con effluvi frequenti. Anche per le terapie della calvizie, quindi, potrebbe rivelarsi vero che non sempre “più” coincida con “meglio”.

Fig.5: Sollecitare molto la crescita dei capelli potrebbe accelerare il ciclo di vita rendendolo più corto.

Altre terapie

Anche se conviene trovare soluzioni più efficaci sui percorsi terapeutici dimostratisi più rilevanti per trattare la calvizie comune, non vanno trascurati altri possibili approcci. Questi possono rivelarsi utili come complemento delle terapie di base. Si pensi al classico accostamento degli shampoo antifungini con ketoconazolo a finasteride sistemica e minoxidil topico. Oppure alla tecnica del microneedling che dà risultati superiori a quelli del solo minoxidil. Anche il contrasto della prostaglandina D2 si è rivelato di qualche utilità con l’utilizzo di attivi come la cetirizina topica. Questo per citare solo i principali approcci che non dovrebbero seguire le strade percorse da sostanze antiandrogene e anti-DHT e da minoxidil.

L’alternativa più significativa?

Infine, non si può non rammentare anche qui l’utilizzo di anticorpi dei recettori della prolattina. Se questi dovessero funzionare sull’uomo come nella sperimentazione sui macachi, oltre ad avere ricrescita dei capelli, rappresenterebbero una vera cura durevole contro la calvizie. Questo perché gli animali sui quali sono stati sperimentati questi anticorpi hanno mantenuto dopo anni la ricrescita ottenuta con solo sei mesi di cura.

Se questi risultati venissero confermati sull’uomo, si sarebbe davvero giunti a un approccio del tutto nuovo. Questo approccio sarebbe innovativo perché non pare percorrere le strade sin qui conosciute e praticate per la lotta alla calvizie di tipo androgenetico.

 

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