La vera storia del minoxidil

Circolano molte inesattezze e alcune fantasie sui due principali farmaci contro la calvizie, minoxidil e finasteride. La più grossa di queste è che l' attività anticalvizie di entrambi sia stata scoperta per caso. Questo può essere vero solo per il minoxidil, di cui qui ripercorriamo l'ormai lunga storia.

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minoxidil

Un inizio problematico

Il minoxidil è stato sviluppato a cavallo tra gli anni ’50 e ’60  dai chimici della farmaceutica Upjhon (ora assorbita dalla Pfizer) che stavano studiando gli effetti sugli acidi gastrici  di un composto ordinato su un catalogo. Negli studi sui cani, questo composto, chiamato N,N-diallilmelamina (DAM), non era riuscito a produrre gli effetti anticolinergici che i ricercatori stavano cercando, ma aveva portato a una riduzione prolungata della pressione sanguigna.

Poiché lo stesso effetto non si era verificato nei test sull’uomo, i chimici provarono i metaboliti del DAM, il più promettente dei quali risultò  un prodotto dell’ossidazione N del DAM, chiamato DAMN-O, che nel 1961 venne sottoposto a studi clinici su pazienti ipertesi. Il DAMN-O risultò efficace nel ridurre la pressione sanguigna, ma causava ritenzione idrica e salina con conseguente edema e in alcuni pazienti portò a insufficienza cardiaca a causa di un malinteso sull’interruzione del trattamento. Inoltre, gli studi sulla tossicità nei cani evidenziarono lesioni emorragiche dell’atrio destro, per cui il DAMN-O venne abbandonato.

Uno dei tanti analoghi

I ricercatori di Upjohn sintetizzarono centinaia di analoghi del DAMN-O, compreso il minoxidil con il quale si ottennero significative riduzioni della pressione sanguigna  in casi di grave ipertensione refrattaria agli altri farmaci. Presto la richiesta di minoxidil da parte dei medici divenne consistente e nel 1971 la US Food and Drug Administration (FDA) approvò un protocollo per l’utilizzo d’emergenza sui pazienti gravemente malati, ponendo un limite di due settimane alla durata del trattamento.

Vedendo l’efficacia del farmaco, i medici cominciarono a trattare i loro pazienti con minoxidil per un tempo più lungo delle due settimane raccomandate e così iniziarono ad emergere i primi casi di ipertricosi.

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I dermatologi Guinter Kahn (1934-2014) e Paul Grant, inventori della formulazione con minoxidil topico che è sostanzialmente rimasta invariata sino a oggi.

La scoperta di Kahn e Grant

Proprio nel 1971 il direttore ad interim del dipartimento di dermatologia della Facoltà di Medicina dell’Università del Colorado, il dott. Guinter Kahn, venne informato da Paul Grant, uno specializzando del primo anno, sullo strano caso di una paziente di più di 40 anni anni sofferente di grave ipertensione, con già due ictus alle spalle, che con la somministrazione di minoxidil si era riempita di peli su tutto il viso e in particolar modo sulle tempie.

La donna era stata inserita nel programma sperimentale proprio perché non rispondeva ai farmaci contro l’ipertensione, pertanto le veniva somministrato minoxidil insieme ad altri pazienti con analoga problematica per testare il farmaco  e ottenere l’approvazione come anti-ipertensivo da parte della FDA.

Effetto collaterale: ipetricosi

Questo effetto collaterale del minoxidil era già stato notato dal dr. Charles Chidsey  il capo della farmacologia clinica dell’università che Upjohn aveva ingaggiato per condurre gli esperimenti col minoxidil. Chidsey chiamò quindi i due dermatologi, Kahn e Grant, per una consulenza e questi ascoltarono attentamente la donna che raccontò loro come prima di prendere il farmaco non avesse mai dovuto radersi le gambe, mentre con la cura doveva radersi di frequente e se prima andava a tagliarsi i capelli ogni tre o quattro mesi, ora doveva andarci ogni tre o quattro settimane. Racconta Grant che Kahn gli disse subito: “Ragazzo, questa sarebbe una roba fantastica se la si riuscisse ad applicare sulla parte superiore della testa”.

I test “fatti in casa” (e proibiti)

I due dermatologi si fecero dare del minoxidil da un assistente del dr. Chidsey, senza avvertire che avrebbero fatto degli esperimenti sull’uomo (su loro stessi e due collaboratori) e provarono a diluire il farmaco in varie soluzioni di alcool etilico e di glicole propilenico, ma per sicurezza non ne misero più dell’1%.

Dopo due mesi senza risultati Kahn smise di applicare il minoxidil topico, invece di lì a poco Grant si accorse che sul punto del braccio dove lo applicava gli era spuntata una folta peluria che mostrò a Kahn il quale restò sconcertato,  intuendo che “per la prima volta nella storia una preparato aveva fatto spuntare dei nuovi peli”.

Non su tutti funziona

Il preparato con minoxidil funzionò anche su un altro specializzando e sulla segretaria di Kahn che fu l’unico dei quattro su cui non funzionò. Pare peraltro che il dermatologo scoprì in seguito di essere allergico proprio al minoxidil (ma l’inefficacia del minoxidil topico di solito non è dovuta all’allergia).

Il brevetto,  la denuncia, le approvazioni FDA

Nello stesso 1971 Kahn e Grant informarono la Upjohn dell’attività sulla crescita di peli e capelli del minoxidil e la farmaceutica senza clamore depositò la domanda di brevetto del farmaco per questo tipo di azione e contemporaneamente denunciò i due dermatologi alla FDA per aver sperimentato il farmaco sull’uomo senza autorizzazione.

La Upjohn dopo aver chiesto il brevetto se la prese comoda e solo nel 1978 iniziò i test del minoxidil topico contro l’alopecia androgenetica e l’areata. L’anno seguente la FDA approvò finalmente il farmaco per uso orale contro l’ipertensione (chiamato Loniten®)  e l’Ufficio Brevetti statunitense concesse alla farmaceutica il brevetto per l’uso topico anti-calvizie, mentre l’approvazione della FDA per questo uso, limitatamente alla calvizie maschile, arrivò nel 1988 (il preparato fu chiamato Rogaine®,  dopo che il nome scelto Regain, ossia “Recupero”, venne considerato fuorviante dalla FDA).

upjohn
Una storica pubblicità della pillole friabili della UpJohn. Proprio l’inserimento del farmaco approvato contro l’ipertensione (Loniten®) nei preparati galenici dopo averlo polverizzato, precedette di diversi anni l’approvazione FDA e la commercializzazione del prodotto a uso topico (Rogaine®) contro la calvizie.

La causa per l’invenzione e l’accordo

Kahn e Grant rivendicarono l’invenzione dell’uso topico e tricologico del minoxidil e iniziarono una disputa legale decennale con la farmaceutica che si concluse solo nel 1986 con brevetto unificato in cui il nome di Kahn come inventore venne aggiunto a quello di Chidsey, mentre non venne citato Grant il quale però usufruì, come Kahn, delle royalties sulle vendite della Upjhon (i dettagli dell’accordo non sono mai stati resi noti).

La ricchezza non è tutto

Questo accordo rese  ricchi i due dermatologi che rivendicarono la scoperta del minoxidil a uso topico e tricologico. Guinter Kahn morì nel 2014  e sino all’ultimo chiese che a lui e a Grant venisse riconosciuto anche il merito della scoperta, merito che molti non gli riconoscevano pensando che avessero avuto solo un’incredibile fortuna: “Certo  che siamo stati fortunati. Siamo stati fortunati ad aver scelto la soluzione appropriata in cui inserire il minoxidil. Siamo stati fortunati ad aver scelto la percentuale corretta di minoxidil da inserire nella soluzione. Mettendone troppo avremmo potuto avere effetti collaterali negativi. Mettendone troppo poco avremmo potuto non avere alcun risultato. Siamo stati fortunati a non fermarci dopo quattro settimane. Siamo stati fortunati ad avere reso irsuto il braccio destro di Paul Grant con i peli che divennero scuri e abbondanti. La fortuna fa parte della scienza. Nessuno parla dei 200 esperimenti che ho fatto con varie cose che non hanno funzionato. Quindi c’è stata la fortuna di uno che ha funzionato. Perché nessuno vuole riconoscerci il merito di tutto questo?”.

Note

Nel decennio 1978 -1988 si svolsero i test che portarono all’approvazione del minoxidil a uso topico contro la calvizie maschile, come quello iniziale sui macachi dalla coda mozza i cui maschi crescendo sviluppano un’alopecia simile alla calvizie comune maschile. Si passò quindi ai test sull’uomo per i quali si presentarono migliaia di volontari e che stabilirono che il minoxidil topico da risultati a partire dallo 0,1%, ma che la sua azione di crescita dei capelli risulta visibile solo a percentuali dell’1-2%.
Nel frattempo però si era andato diffondendo nel mondo l’uso “off label” del minoxidil topico con preparati galenici, inserendo il Loniten®, il minoxidil a uso sistemico, in soluzione idroalcoolica con glicole propilenico.
Nel 1991 la Upjhon uscì con la versione per la calvizie femminile. Nel 1996 la FDA approvò il farmaco per la vendita da banco e come prodotto generico. La Upjohn rispose dimezzando il prezzo del farmaco su prescrizione e nel 1997 uscì con la soluzione al 5% su prescrizione, ma già  nel 1998 la FDA approvò il minoxidil al 5% senza prescrizione.

Liberamente tratto, tradotto e rielaborato da businessinsider.com e da pharmaceutical-journal.com

 

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