Recettore della prolattina e calvizie. Molte speranze nella lotta contro la calvizie sono riposte negli anticorpi monoclonali contro il recettore della prolattina (PRLR). Questi anticorpi, denominati HMI-115, sono attualmente in fase 2 di sperimentazione a cura della azienda biotech cinese Hope Medicine. Il prodotto che viene testato è stato sviluppato in precedenza dalla Bayer per altri scopi col nome di 005-C04.
Siamo andati a vedere se dallo studio preliminare riguardante quest’ultimo prodotto possa emergere il motivo per cui annullare il recettore della prolattina (PRLR) risulti un modo efficace per invertire il processo della calvizie comune e se possano esserci rimedi già disponibili per agire nello stesso modo di questo farmaco sperimentale.
I percorsi della prolattina (PRL)
Il legame del recettore con la PRL è necessario per indurre la trasduzione del segnale che porta prevalentemente all’attivazione del percorso Janus Kinase (JAK)/Segnale Trasduttore e Attivatore della Trascrizione 5 (STAT5). Dopo il legame con la PRL, le Janus chinasi associate al recettore si trasfosforilano tra loro e con il PRLR. IL PRLR fosforilato si lega a proteine contenenti un dominio SH2, come le STAT. Le STAT legate al recettore vengono a loro volta fosforilate, si dissociano dal recettore e traslocano nel nucleo, dove stimolano la trascrizione dei geni bersaglio della prolattina.
La prolattina viene sintetizzata come la dopamina nell’ipofisi, ma anche perifericamente.
Senza il recettore
Dall’analisi di topi privati del recettore PRLR, la segnalazione mediata dal recettore ha un ruolo in una serie di processi come l’allattamento, la riproduzione, la crescita tumorale della ghiandola mammaria, la ricrescita del pelo e le malattie autoimmuni.
La PRL prodotta localmente è coinvolta in diverse malattie come il lupus o il cancro al seno e alla prostata.
Attualmente è possibile interferire con la PRL prodotta dall’ipofisi solo attraverso l’uso di agonisti dei recettori della dopamina 2, come la bromocriptina e la cabergolina.
Questi farmaci, tuttavia, non inibiscono la sintesi extra-ipofisaria di PRL nelle cellule tumorali. Infatti mon sono riusciti a trattare le pazienti affette da tumore al seno, sebbene la PRL sia stata implicata in questa malattia.
Blocco del recettore
Per bloccare completamente la segnalazione mediata dal PRLR, sono necessari gli antagonisti della PRLR. Il primo antagonista puro della PRLR è stato 1-9G129R-hPRL, una variante della PRL.
Questo inibitore competitivo della PRLR ha mostrato un’affinità per il recettore 10 volte inferiore a quella della PRL ed è servito come strumento prezioso in saggi in vitro e in esperimenti a breve termine in vivo.
Tuttavia, PRL e 1-9G129R-hPRL hanno un’emivita relativamente breve (15-20 minuti). Negli studi in vivo a lungo termine, l’1-9G129R-hPRL doveva essere somministrato mediante minipompe osmotiche, ma questa strategia ha prodotto livelli plasmatici insufficienti del farmaco, che non hanno permesso di bloccare completamente la segnalazione del PRLR.
Gli anticorpi monoclonali anticalvizie si avvalgono della stessa tecnologia a RNA dei moderni vaccini.
L’anticorpo
L’anticorpo monoclonale 005-C04 blocca la funzione del PRLR umano e inibisce la segnalazione della prolattina in linee cellulari umane in vitro e nei topi in vivo.
Questo anticorpo imita le caratteristiche del fenotipo delle femmine di topo prive di PRLR. L’anticorpo è stato confrontato con 1-9G129R-hPRL che però si lega in modo competitivo al recettore.
Mentre l’anticorpo 005-C04 si lega al PRLR umano in modo non competitivo rispetto alla prolattina, ossia utilizza un sito di legame sul recettore diverso da quello della PRL.
La PRL quindi si può legare ancora al recettore senza però attivare la propria segnalazione. Viene in pratica sequestrata, al contrario di quanto succede con un legame competitivo che ne aumenterebbe la concentrazione recuperandone in parte l’attività.
Sui follicoli piliferi
Studi condotti su topi selvatici trattati con PRL o con innesti di pelle con deficit di PRLR hanno dimostrato che la prolattina ritarda l’ingresso nella fase anagen del ciclo pilifero. Si ha una conseguente riduzione della ricrescita dei peli dopo la rasatura.
Gli innesti di topi con deficit di PRLR in topi selvatici hanno mostrato un ciclo pilifero più rapido, con conseguente aumento della ricrescita dei peli nella regione dell’innesto. In linea con questi risultati, i topi privi di PRLR mostrano un ciclo del pelo accelerato nella seconda fase di muta e presentano una pelliccia più lunga e spessa.
Per verificare se l’applicazione di un anticorpo neutralizzante il PRLR imita il fenotipo dei topi privi di PRLR, sono stati eseguiti studi sulla ricrescita dei peli in topi femmina di 8 settimane in cui la fase anagen può essere indotta dalla depilazione.
Il ciclo di vita dei follicoli/capelli, nei topi si può indurre l’anagen con la depilazione.
I test sui follicoli
Il trattamento con l’anticorpo specifico PRLR005-C04 ha stimolato la ricrescita dei peli nei topi iperprolattinemici rispetto agli animali non trattati o ai topi trattati con l’anticorpo di controllo. La crescita del pelo è risultata ritardata in tutti i gruppi tranne in quello trattato con l’anticorpo specifico 005-C04 che ha bloccato la segnalazione del PRLR nelle femmine iperprolattinemiche e ha accelerato la ricrescita del pelo.
Effetti su lattazione e maternità
In vitro, l’anticorpo 005-C04 ha inibito l’attivazione di STAT5 indotta dalla PRL e la proliferazione cellulare con valori di IC50 compresi tra uno e due concentrazioni nanomolari. L’applicazione in vivo di questo anticorpo PRLR neutralizzante ha reso sterili i topi femmina. L’anticorpo in vivo ha inibito l’espressione di proteine del latte dipendenti da STAT5 e ha indotto l’involuzione delle ghiandole mammarie nelle femmine in allattamento.
Queste osservazioni in vivo indicano che l’applicazione di questo anticorpo neutralizzante del PRLR ha imitato diversi cambiamenti osservati dopo l’inattivazione genetica del PRLR nei topi femmina. C’è stata solo un’eccezione: a differenza dei topi privi di PRLR, che mostravano un comportamento materno gravemente disturbato quando si confrontavano con cuccioli in affidamento, le femmine in allattamento trattate con l’anticorpo specifico PRLR mostravano un comportamento materno normale per quanto riguarda il recupero dei cuccioli nel nido e tutto il resto.
Questo risultato potrebbe indicare che l’anticorpo PRLR neutralizzante non attraversa la barriera emato-encefalica, poiché il PRLR nell’area cerebrale preottica mediale dei ratti sono coinvolti nel recupero dei cuccioli.
La principale funzione della prolattina è quella di attivare la lattazione.
Vantaggi dell’anticorpo
In generale, gli antagonisti della PRLR sono strumenti preziosi per il blocco completo della segnalazione del PRLR attivata dalla PRL secreta da siti ipofisari ed extra-ipofisari. Rispetto agli antagonisti della PRLR strutturalmente derivati dalla PRL, come G129RhPRL o 1-9G129R-hPRL, l’anticorpo neutralizzante del PRLR offre diversi vantaggi. In primo luogo, l’anticorpo blocca la segnalazione del PRLR in modo non competitivo.
Questo significa anche che l’anticorpo e i valori IC50 per il blocco funzionale del recettore non cambiano con l’aumento delle concentrazioni di PRL. Al contrario, 1-9G129R-hPRL agisce come antagonista competitivo del PRLR e pertanto è necessario un eccesso molare da 10 a 50 volte rispetto alla PRL per avere effetto.
In secondo luogo, rispetto al legante naturale PRL, gli antagonisti del PRLR derivati da peptidi come G129R-hPRL e 1-9G129R-hPRL hanno mostrato un’affinità 10 volte inferiore per il PRLR. L’anticorpo 005-C04 per la PRLR risulta da 40 a 70 volte più potente dell’antagonista G129R-hPRL.
In terzo luogo, la PRL e i suoi antagonisti peptidici hanno un’emivita relativamente breve, dell’ordine di 15-20 minuti. Invece gli anticorpi come 005-C04 hanno emivita di 14 giorni.
A causa della sua ridotta potenza e dell’interazione competitiva con la PRLR, 1-9G129R-hPRL non è stato in grado di interferire con l’attivazione di STAT5 nelle ghiandole mammarie di topi gravidi in cui il PRLR ha raggiunto livelli fino a centinaia di nanogrammi per millilitro.
Maggiore efficacia degli anticorpi
Per osservare l’inibizione della fosforilazione di STAT5 da parte di 1-9G129R-hPRL è stata necessaria una pre-riduzione dei livelli di PRL endogena mediante iniezioni di bromocriptina. Invece l’anticorpo neutralizzante del PRLR descritto nello studio ha bloccato il PRLR in modo non competitivo e ha inibito l’espressione dei geni target dipendenti da STAT5 nelle ghiandole mammarie delle femmine in modo dipendente dalla dose, sebbene i livelli di PRL fossero drammaticamente elevati a causa della presenza di cuccioli da allattare.
I semi di agnocasto (vitex agnus castus) contengono attivi con proprietà antiprolattiniche.
Poca efficacia degli altri farmaci
Da queste informazioni sull’azione degli anticorpi che neutralizzano il PRLR si può intuire perché gli altri antiprolattinici non sono così efficaci nell’invertire la calvizie. Gli antiprolattinici classici come la bromocriptina e la cabergolina non agiscono che sulla sintesi di prolattina nell’ipofisi. Quindi la sintesi periferica di prolattina, come quella che avviene nei follicoli, non viene inibita da questi farmaci. Per lo stesso motivo dovrebbe essere ancor meno inibita da sostanze antiprolattiniche naturali come gli estratti di agnocasto.
I farmaci antagonisti del PRLR potrebbero funzionare meglio, ma hanno un’emivita troppo breve e non sono abbastanza potenti per fare la differenza. La differenza viene fatta quando si può inibire efficacemente il percorso JAK/STAT5.
Recettore della prolattina e calvizie
I percorsi delle alopecie
I percorsi JAK/STAT sono stati i protagonisti della ricerca tricologica degli ultimi anni. Agendo su questi percorsi sono state trovate le terapie più efficaci per l’alopecia areata. Si è ipotizzato che agendo selettivamente sugli stessi percorsi si sarebbe potuto trattare con la stessa efficacia la calvizie comune, sia maschile che femminile. Per entrambe queste ci si è basati inizialmente su JAK/STAT 2 e 3 e agendo su questi percorsi non si sono visti recuperi delle capigliature affette da calvizie comune oltre che da alopecia areata.
Possibile quindi che il target corretto per la calvizie comune sia STAT5 il cui percorso viene inibito dagli anticorpi che neutralizzano il PRLR.
Un’areata totale curata con gli inibitori JAK3 che mostra la permanenza della calvizie comune,
Cosa agisce su STAT5?
Ci sono farmaci delle ultime generazioni che inibiscono STAT5, ma sono al momento farmaci anticancro dai costi proibitivi. Facendo una ricerca su attivi naturali che abbiano la stessa azione esce invece uno studio sul già noto sulforafano. Uno dei principi attivi più potenti della famiglia delle crucifere o brassicacee che ha le più alte concentrazioni nei broccoli.
Sulforafano
Il sulrorafano in funzione anticalvizie non rappresenta un’assoluta novità. Può annoverare una sperimentazione di tipo scientifico sul modello animale che ha indicato il sulforafano come un degradatore del DHT (non del recettore degli androgeni) e un test clinico sull’uomo insieme ad altri attivi con risultati interessanti.
Sicuramente in questi ultimi anni c’è chi ha provato estratti titolati di sulforafano di propria iniziativa inserendoli in un preparato topico. Per quanto possano valere questo tipo di sperimentazioni “fai da te”, non sono stati riportati risultati di qualsiasi segno, positivo o negativo, per l’utilizzo del sulforafano.
Tuttavia i dosaggi fanno la differenza per quanto riguarda la maggiore o minore efficacia delle varie sostanze attive. Gli estratti titolati in sulforafano in commercio contengono basse concentrazioni di questo attivo. Nelle analisi preliminari del test clinico sull’uomo si evidenziava che il suforafano da solo era più attivo del mix di sostanze che lo conteneva e con la concentrazione maggiore era la più attiva.
Mancano pertanto test clinici sull’uomo con preparati a base di solo sulforafano confrontando diverse concentrazioni di questo attivo. Sperimentazioni di questo genere potrebbero forse evidenziare che questa sostanza può emulare, probabilmente in modo meno efficace, gli anticorpi monoclonali che neutralizzano il PRLR come l’HMI-115, la cui fase di sperimentazione è in corso.
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