Kintor, avanti col degradatore AR

Kintor Pharmaceuticals, l'azienda biotecnologica cinese che sta sviluppando molecole anticalvizie, ha fornito i risultati della Fase II di sperimentazione per GT20029 un farmaco che degrada il recettore degli androgeni. Vediamo se ha funzionato.

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Kintor Pharmaceuticals ha annunciato che il farmaco GT20029, una chimera mirata alla proteolisi (PROTAC), ha raggiunto l’endpoint primario nello studio di Fase 2 condotto in Cina. GT20029 è un PROTAC topico mirato alla calvizie comune (AGA).

Cosa sono i PROTAC?

I PROTAC sono una nuova classe di molecole etero-bifunzionali in grado di indurre la degradazione delle proteine bersaglio dirottando il sistema ubiquitina-proteasoma della cellula.
Le caratteristiche principali dei PROTAC sono:

Il fatto di essere composti da due parti: un ligando che si lega alla proteina bersaglio di interesse e un ligando che si lega a un enzima E3 ubiquitina ligasi.

Il PROTAC avvicina la proteina di interesse e la ligasi E3, consentendo alla ligasi di ubiquitinare la proteina di interesse e di marcarla per la degradazione.

Questo processo porta a un’eliminazione rapida e selettiva della proteina bersaglio, anziché limitarsi a inibirne l’attività come avviene con i farmaci tradizionali a piccole molecole.

I PROTAC offrono diversi vantaggi rispetto agli approcci tradizionali, tra cui la possibilità di colpire proteine “farmaco-resistenti” che non hanno tasche di legame ben definite e la possibilità di ottenere un effetto farmacologico più duraturo. I PROTAC possono essere progettati utilizzando ligandi di piccole molecole o peptidi per legare la proteina di interesse e la E3 ligasi, dando vita a diverse categorie come i bioPROTAC e i PROTAC ibridi.

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Che cos’è il GT20029 di Kintor?

GT20029 è un PROTAC che mira alla degradazione delle proteine del recettore degli androgeni (AR). La piattaforma PROTAC utilizzata in GT20029 è costituita da tre componenti: un elemento di reclutamento che si lega alla proteina AR, un elemento di reclutamento della E3 ubiquitina ligasi e un linker che collega i due elementi.  Quando questi tre elementi si uniscono, il processo di ubiquitinazione interrompe e degrada efficacemente la proteina. Degradando l’AR, GT20029 può bloccare la via dell’AR, prevenendo la miniaturizzazione del follicolo pilifero e il diradamento dei capelli.

Trattamenti anti-androgeni

La piralutamide, sempre sviluppato da Kintor,  è un antiandrogeno non steroideo (NSAA) che impedisce al testosterone e al DHT di legarsi all’AR. A tal fine si lega ai recettori AR nei follicoli piliferi, impedendo gli effetti degli androgeni sulla miniaturizzazione dei follicoli piliferi.

CB-03-01 è un antiandrogeno steroideo che funziona in modo simile alla piralutamide. Si lega anche all’AR nella pelle, infatti è stato sviluppato anche come farmaco antiacne, competendo con il legame degli androgeni come il DHT.

 

CosmeRNA utilizza l’RNA interferente corto (siRNA), che interferisce con la produzione di proteine a partire dall’mRNA, che in questo caso è il recettore degli androgeni. In CosmeRNA, il siRNA è chiamato siRNA-AR 68.

Trattandosi di trattamenti topici, si ritiene che interferiscano solo con la produzione dei recettori degli androgeni nell’area specifica del cuoio capelluto su cui vengono applicati, riducendo al minimo gli effetti sistemici associati ad altri trattamenti per l’AGA.

Sede Kintor

La sede della Kintor Pharmaceuticals (immagine presa dal sito thebambooworks.com).

Risultati dello studio di Fase 2

Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo, è stato progettato per determinare l’efficacia e la sicurezza di GT20029 per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile (AGA) e il dosaggio raccomandato per uno studio di Fase 3.

I dettagli e i risultati dello studio completato sono i seguenti (come riportato in un comunicato stampa):

Lo studio ha incluso 180 pazienti maschi affetti da AGA.

I pazienti sono stati suddivisi in gruppi da una volta al giorno (“QD”) o due volte a settimana (“BIW”), ciascuno con il proprio gruppo di controllo (placebo) o di dosaggio (0,5% o 1%).

La conta media dei capelli non miniaturizzati (vellus) dell’area bersaglio (TAHC)  è stata misurata all’inizio e alla fine dello studio.

Il gruppo GT20029 0,5% “QD” ha mostrato un aumento di 16,8 capelli/cm2 (un aumento di 6,69 capelli/cm2 rispetto al placebo), un aumento statisticamente significativo (P <0,05).

Il gruppo GT20029 “BIW” all’1% ha mostrato un aumento di 11,94 capelli/cm2 (un aumento di 7,36 capelli/cm2 rispetto al placebo), un aumento statisticamente significativo (P<0,05).

Il trattamento topico ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilità, con eventi avversi paragonabili al placebo.

Kintor ha individuato nel dosaggio dell’1% di “BIW” la dose ottimale per la sperimentazione di Fase 3 in Cina.

Proxalutamide Kintor

Un prodotto Kintor, un antiandrogeno approvato solo in Paraguay contro il Covid-19 (immagine presa dal sito thebambooworks.com).

Due domande

Abbiamo già parlato di GT20029 in questo sito. Sebbene sia sempre incoraggiante vedere nuovi trattamenti per l’AGA progredire negli studi e con risultati statisticamente significativi, ci poniamo anche alcune domande:

  1. Come si pone questo trattamento rispetto ai trattamenti esistenti per l’AGA? Sebbene i risultati mostrino miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo, sarebbe utile capire come si comporta GT20029 rispetto all’attuale standard di cura.
  2. Qual è la distribuzione del TAHC tra i partecipanti ai gruppi? Sebbene i risultati siano stati positivi, con un risultato complessivo statisticamente significativo, sarebbe interessante sapere quanti si siano mostrati “buoni risponditori” alla terapia o se i risultati siano più o meno omogenei tra i vari soggetti trattati.

Testo tratto, tradotto e adattato dal Folliclethought.com

Nostre considerazioni

Kintor ha sviluppato due molecole per la terapia della calvizie comune, K-826, ossia la pirilutamide e GT20029 oggetto di questo articolo. Recentemente sono arrivate notizie non molto positive sullo sviluppo del primo farmaco dopo i test di fase III. GT20029 era invece il farmaco più innovativo, ma che sarebbe stato sviluppato dopo la pirilutamide.

Il fatto che ci sia stato uno stop dovuto agli esiti della sperimentazioni sul primo farmaco e invece un passaggio alla fase III di GT20029 è indicativo della serietà delle sperimentazioni ufficiali che non esitano a bocciare o a rimandare un farmaco che non si dimostri abbastanza efficace.

GT20029 è innovativo come farmaco contro l’AGA perché degrada localmente il recettore degli androgeni e quindi impedisce a tutti gli androgeni di sviluppare il processo androgenico che sta alla base della calvizie comune. I risultati nella conta dei capelli terminali non sono clamorosi, ma sono sufficienti per dire che il farmaco può funzionare. Si tenga conto che la sperimentazione è durata poco meno di 3 mesi e quindi i risultati potrebbero essere maggiori nel lungo periodo. Va però anche ricordato che le aree bersaglio in cui sono calcolati questi valori sono di solito aree di transizione verso la calvizie e non aree completamente glabre.

GT20029 non è il primo farmaco che degrada il recettore AR, in precedenza era stato sviluppato ASJ-9 della AndroScience. Un derivato della curcumina che viene usato nei test di laboratorio, ma che presenta il problema di tingere di giallo la cute.

Si noti che è stato scelta la concentrazione maggiore dell’1%, applicata con la frequenza di utilizzo minore di sole due volte alla settimana. Questo in base alla differenza con il placebo e non ai valori assoluti. Questa è risultata maggiore per tale posologia che per quella giornaliera alla concentrazione dello 0,5%.

L’utilizzo solo due volte la settimana di questo farmaco potrà rendere la terapia più economica e più facile da seguire. Dei due farmaci, minoxidil e finasteride, fin qui approvati per la calvizie, finasteride potrebbe essere quello sostituito da GT20029 se quest’ultimo dovesse confermarsi efficace allo stesso modo. Cosa che dovrebbe essere molto gradita da tutti coloro che temono gli effetti collaterali degli anti-dht sistemici.

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