Sperimentazione animale
Nello scorso articolo sulle scoperte riguardanti la prolattina e il suo ruolo nella calvizie comune, abbiamo illustrato un brevetto della multinazionale farmaceutica tedesca Bayer riguardante degli anticorpi monoclonali per bloccare il recettore di questo ormone. In particolare, questi anticorpi sono stati somministrati con iniezioni sottocutanee a una specie di macachi che sviluppa un’alopecia simile alla calvizie comune umana. Sulla stessa specie di macachi sono stati sperimentati in passato più efficaci farmaci riconosciuti come attivi contro la calvizie.
Efficacia a lungo termine
La sperimentazioni su questi primati sono durate solo sei mesi con due iniezioni al mese. Tuttavia, Bayer ha fatto sapere che i risultati di ricrescita dei peli nelle zone diradate del corpo e della testa restano durevoli a quattro anni dalla sperimentazione. Quindi, la speranza è che le applicazioni sull’uomo possano avere una simile durevole efficacia. Questo permetterebbe, infatti, di sottoporsi al trattamento contro la calvizie solo una o poche volte nella vita.
Quando sarà disponibile?
La disponibilità di questo tipo di anticorpi è prevista per il 2024 in Cina. Una data relativamente ravvicinata. Ovviamente questi anticorpi sono una terapia per diverse patologie come l’endometriosi e alcune malattie autoimmuni. Nel frattempo, tra chi si interessa alle cure contro la calvizie, è partita la ricerca di sostanze che possano avere effetti analoghi a questi anticorpi sui recettori della prolattina.
Fig.1: I risultati a sei mesi degli anticorpi del recettore della prolattina sugli 11 macachi (dal brevetto Bayer).
Prolattina: gli antagonisti
Cercando tra i brevetti e studi recenti sono spuntate due sostanze (SMI-1 e SMI-6) che agiscono come antagonisti del recettore della prolattina. Queste sostanze potrebbero essere più facilmente disponibili in tempi brevi. Tuttavia, gli antagonisti non agiscono come gli anticorpi monoclonali. Questi ultimi creano una specie di immunità verso il recettore della prolattina, che potrebbe spiegare la durata negli anni della terapia. Invece, gli antagonisti entrano in competizione con l’ormone stesso che di solito ha un’affinità di legame maggiore con il recettore e possono, quindi, ridurre l’azione ormonale in maggiore o minore misura.
I dopaminergici
Tuttavia, le prime sostanze prese in considerazione sono state quelle che agiscono sui recettori della dopamina. La dopamina è, infatti, l’ormone antagonista della prolattina. L’azione di queste sostanze, come i derivati dell’ergot (bromocriptina, cabergolina, diidroergocriptina, lisuride e pergolide) avviene sui recettori dell’ipofisi inibendo la secrezione di prolattina.
Fig. 2: Il fungo Claviceps purpurea, ossia l’ergot, parassita delle graminacee, da cui si estraggono vari derivati come i farmaci dopaminergici, ma anche l’LSD.
I diterpeni dell’agnocasto
Un’azione simile a quella dei derivati dell’ergot si ha con gli estratti di frutti e foglie di agnocasto. I ricercatori hanno individuato gli attivi di questo estratto nei diterpeni clerodadienoli. Pertanto, gli estratti di agnocasto hanno questa attività dopaminergica che potrebbe essere maggiore con l’utilizzo dell’olio essenziale, il preparato fitoterapico che presenta la maggiore concentrazione di terpeni.
Azione locale
Nel brevetto Bayer, vengono ovviamente sottolineati i vantaggi dell’azione degli anticorpi monoclonali. Tra questi vi sarebbe l’azione a livello locale e non solo centrale sul rilascio di prolattina. Infatti, l’azione delle sostanze dopaminergiche a livello centrale potrebbe portare a un incremento della secrezione locale di prolattina. A livello di follicolo pilifero dei capelli e, quindi, per quanto riguarda la calvizie, l’azione locale sarebbe dovuta ai linfociti che si trovano concentrati intorno ai follicoli affetti da calvizie.
L’infiltrato linfocitario
L’azione dei linfociti è stata riconosciuta come una causa importante nell’alopecia areata e, più di recente, è stata presa in considerazione per l’alopecia androgenetica (calvizie comune). Infatti, i ricercatori hanno messo in evidenza come in corrispondenza di follicoli dei capelli affetti da calvizie si possano rinvenire delle infiltrazioni di linfociti. L’infiltrato linfocitario rappresenta la reazione del sistema immunitario alla calvizie e si può identificare con lo stato infiammatorio collegato a questa patologia.
Effetti dell’immunosoppressione
La soppressione della risposta immunitaria ha mostrato di poter essere un’arma contro la calvizie. È noto che la ciclosporina A, un farmaco immunosoppressore, è in grado di far ricrescere i capelli affetti anche da calvizie comune. Inoltre, un famoso studio ha mostrato che i follicoli umani miniaturizzati dalla calvizie androgenetica trapiantati sul dorso di topi con deficienza del sistema immunitario presentano una ricrescita anche maggiore dei follicoli non affetti da calvizie trapiantati sugli stessi topi.
Cosa c’entrano gli androgeni?
Davanti a queste scoperte sul ruolo della prolattina sulla calvizie, molti si sono chiesti se gli androgeni, da cui dipenderebbe la calvizie androgenetica, c’entrino ancora qualcosa con questa patologia. Infatti, gli esperimenti sui macachi con l’utilizzo degli anticorpi che hanno portato a ricrescita nelle zone diradate non sembrerebbero avere interferito con gli androgeni. Lo stesso però si potrebbe dire per la ciclosporina e per i trapianti di follicoli umani sui topi col sistema immunitario depresso.
È sempre androgenetica
Che la calvizie sia dovuta agli androgeni è ormai un’evidenza clinica più che accertata. Di fatto, tra le principali terapie che la contrastano si annoverano i farmaci e le sostanze naturali che riducono il DHT, l’androgeno più attivo nello sviluppo della calvizie. Peraltro, gli stessi androgeni innescherebbero l’infiammazione locale che può essere considerata la reazione del sistema immunitario. Contrastare questa infiammazione permette spesso di combattere la calvizie con una certa efficacia.
In altre parole, l’azione degli androgeni e la reazione immunitaria sarebbero strettamente collegate e, spesso, vengono trattate congiuntamente con l’uso di antiandrogeni e di antinfiammatori steroidei, come l’idrocortisone, o non steroidei come il diclofenac e analoghi.
Terapie ideali
Evitare di agire sugli ormoni sessuali e, in particolare, sugli androgeni, sarebbe una strategia gradita alla maggior parte di chi desidera curare la propria calvizie. Per questo, le terapie più promettenti che non interferiscono con gli steroidi sessuali suscitano il più grande interesse ed entusiasmo tra chi segue la ricerca in questo campo. Se la terapia può evitare interazioni con gli androgeni, la genesi della calvizie resta legata pur sempre a questi ormoni.
Fig.3: I vari gradi di displasia della calvizie comune. Gli esperti ritengono che non si possano recuperare più di due gradi con i trattamenti più efficaci contro la calvizie.
Una possibile ipotesi
Si può ipotizzare che se gli androgeni stanno alla base del processo di miniaturizzazione dei follicoli dei capelli, i linfociti e il sistema immunitario stiano a guardia dell’omeostasi, ossia della stabilità del grado di displasia raggiunto, ostacolandone la reversibilità. Probabilmente la loro azione specifica è a livello delle cellule staminali dei follicoli.
Crescite sospette
Infatti, l’infiltrato linfocitario si trova anche nei tumori. Si tratta della reazione del sistema immunitario nel tentativo di contenere le crescite cellulari fuori controllo. Il follicolo miniaturizzato della calvizie sarebbe, quindi, tenuto a bada dal sistema immunitario per impedire la proliferazione cellulare e il susseguente ritorno alle dimensioni originarie di questo mini-organo. La prolattina e il suo recettore in tal caso sarebbero uno strumento utilizzato dai linfociti per impedire crescite sospette. Si tratterebbe di una reazione di tipo autoimmune che è stata riscontrata da alcune ricerche anche nella calvizie comune.
La prolattina forse, più che “determinare” le aree affette dalla calvizie, sarebbe presente nelle stesse come conseguenza del processo dell’alopecia androgenetica.
Basta una terapia?
Il successo degli anticorpi monoclonali contro la calvizie dei macachi indica che il contrasto della prolattina potrebbe essere sufficiente a invertire il processo dell’alopecia androgenetica. Ovviamente questo andrebbe verificato sull’uomo, tuttavia sappiamo che il contrasto degli androgeni nell’uomo di solito blocca il processo alopecico, ma non è in grado di fare recuperare la densità iniziale di capelli terminali (non miniaturizzati). In altre parole, l’azione antiandrogena sarebbe necessaria per bloccare il procedere della calvizie, ma la ridensificazione delle zone diradate si potrebbe avere solo agendo su altri percorsi come quello della prolattina.
Ipotesi del bersaglio comune
Per l’efficacia dell’azione sul recettore della prolattina si può prendere in considerazione anche l’ipotesi che gli anticorpi agiscano su un bersaglio comune sia agli androgeni che alla prolattina o perlomeno ai loro recettori. Il percorso di segnalazione della prolattina secondo alcune ricerche può spiegare la diversa sensibilità alla calvizie delle zone dello scalpo maschile. Precedenti ricerche avevano evidenziato che la sensibilità alla calvizie poteva dipendere da un coattivatore del recettore degli androgeni. Ci si può domandare se si stia parlando di due cose diverse o della stessa cosa.
Il coattivatore comune
Per esempio, il recettore della progesterone e quello degli androgeni hanno appunto in comune il coattivatore denominato HIC-5. La sigla significa “clone indotto dal perossido di idrogeno 5 (Hydrogen peroxide Induced Clone 5) “. Questo coattivatore, quando ci si riferisce al recettore degli androgeni, viene chiamato anche ARA55 ,ossia “attivatore del recettore degli androgeni 55 (Androgen Receptor Activator 55)”. HIC-5/ARA55 è coinvolto proprio nell’endometriosi che è appunto la patologia principale per cui sono stati sviluppati gli anticorpi monoclonali della Bayer.
Non solo androgeni
Come si può leggere nello studio su HIC-5 ed endometriosi, questo coattivatore non è comune solo al recettore degli androgeni, ma anche a quello dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi. Fa eccezione il recettore degli estrogeni. Pertanto bloccando questo coattivatore si inibirebbe l’attività di una serie di ormoni, ma non quella degli estrogeni che sappiamo essere fondamentale per la crescita dei capelli.
La cipermetrina
Hic-5/ARA55 è inibito dal piretroide cipemetrina. Ne avevamo parlato in un articolo di alcuni mesi fa. I piretroidi si distinguono dalle piretrine perché sono derivati sintetici del piretro. Il piretro e le piretrine sono insetticidi naturali di una certa efficacia. I piretroidi hanno maggiore efficacia come insetticidi, ma sono studiati per i loro effetti sull’ambiente e sulla fauna ittica con la dispersione nelle acque.
Studi come quello citato sopra non sono dovuti alla ricerca in campo tricologico, ma vengono fatti per individuare eventuali interferenze ormonali sull’uomo da parte di queste sostanze.
Fig.4: Dalla curcumina della Curcuma vengono sintetizzati i potenti antiandrogeni ASC.
Ricordate ASC-J9?
La cipermetrina non è per fortuna l’unico attivo che agisce su HIC-5/ARA55. Vi è anche un derivato sintetico della curcumina, la dimetilcurcumina. Questa molecola è stata brevettata dalla società Androscience alcuni anni fa con la sigla ASC-J9. È un antiandrogeno che degrada i recettori degli androgeni, ma uno studio ne evidenzia l’azione sui coattivatori del recettore.
La ricerca la utilizza ancora
Questa molecola suscitò molto interesse per la cura della calvizie sino a una decina di anni fa. Si trovano ancora in rete testimonianze di chi riuscì a procurarsela e a utilizzarla come topico, ma sono ovviamente sperimentazioni amatoriali che non hanno alcuna validità scientifica. L’azienda biotech che ha brevettato questa molecola anni fa non ha portato avanti le fasi di sperimentazione ufficiale per commercializzarla. Tuttavia ASC-J9 continua a essere utilizzata nelle ricerche scientifiche anche molto recenti.
Scartata senza prove?
È possibile che Androscience non abbia portato avanti la sperimentazione ufficiale per la commercializzazione di questa sostanza perché è facilmente sintetizzabile partendo dalla disponibilissima curcumina. Rispetto a tutte gli antiandrogeni sperimentali la dimetilcurcumina avrebbe il vantaggio di degradare i recettori probabilmente bloccando i coregolatori come HIC-5/ARA55. La sua azione è pertanto abbastanza durevole e per questo più simile forse a quella degli anticorpi monoclonali della Bayer.
Terapia valida per tutti?
L’interesse suscitato dal brevetto Bayer dovrebbe essere comunque moderato da alcuni fatti. In primo luogo, la terapia non ha avuto effetto su tutti gli animali su cui è stata sperimentata, ma solo su 9 esemplari su 11. Quindi, l’applicazione sull’uomo potrebbe lasciare un certo numero di insoddisfatti della cura. C’è poi chi ha fatto notare che la ricrescita ottenuta è considerevole, ma sarebbe analoga a quella ottenuta proprio con un potente antiandrogeno recettoriale (RU-58841).
Effetti sulla sessualità non pervenuti
Nel brevetto in questione non c’è nessun accenno a una possibile azione antiandrogena degli anticorpi monoclonali. Gli eventuali esiti di una possibile “castrazione biochimica” avrebbero potuto passare inosservati considerando che la sperimentazione è avvenuta su un campione ridotto di maschi e femmine e con molti esemplari di età avanzata.
APPROFONDIMENTI
Gli antiandrogeni naturali: quali sono e il ruolo nella calvizie
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Stiamo appunto vedendo che ci sono degli ormoni che hanno degli stretti collegamenti a livello di recettori e non solo. Resta ferma la predisposizione di tipo genetico per la calvizie comune. Prima si cercava il “gene della calvizie” da tempo si è capito che è in gioco un intero pacchetto genetico che interagisce anche con i fattori epigenetici e quindi anche con l’ambiente esterno.
Ciao
MA – r l i n
Domanda: l’olio essenziale di agnocasto si trova facilmente.. sarebbe il caso di provarlo?
Si dovrebbe trovare, questo pare sia un essenza:
[URL unfurl=”true”]https://www.naturitas.it/p/integratori/fitoterapia/vitex-agnus-castus-essence-15-ml-nur?gclid=Cj0KCQjw0caCBhCIARIsAGAfuMwC1G0RANuj3WfVCSTgm_q0V4Z-4LaYZzz13UaJ4AEN8dBFK5Ql5cIaAthPEALw_wcB[/URL]
Ciao
MA – r l i n
Speriamo che non sia la stessa cosa, così avremmo due armi e non una sola. Non credo che il progesterone c’entri più di tanto qui.
Ciao
MA – r l i n
Fa questo sui dotti mammari e forse inibisce la produzione a livello di ipofisi. Sono due ormoni in opposizione, ma per esempio, l’agnocasto provoca l’aumento del progesterone tramite la dopamina e da qui l’aumento di LH. Quindi non sappiamo se ha azione diretta sul recettore della dopamina e sui linfociti che la sintetizzano. In compenso attraverso la 5 ar tipo I e altri enzimi può trasformarsi in DHT e servirebbe almeno un inibitore duale tipo duta o un naturale per bloccare questo percorso.
Ciao
MA – r l i n
Finalmente si intravede qualcosa che possa far fare un salto di qualità alle cure attuali!
Bell’articolo, collega molti fatti che finora (almeno per me!) sembravano o scollegati o non univocamente interpretabili.
Grazie, aggiungo qui che ho visto oggi che il gene di HIC5/ARA55 è TGFB1/1, altro tassello mancante:
[URL unfurl=”true”]https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TGFB1I1[/URL]
[URL unfurl=”true”]https://www.intechopen.com/books/hair-and-scalp-disorders/androgenic-alopecia-cross-talk-between-cell-signal-transduction-pathways[/URL]
[URL unfurl=”true”]https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1[/URL]
“TGF-β1 is encoded by the [I]TGFB1″[/I]
Vecchia conoscenza questa citochina
[URL unfurl=”true”]https://www.phosphosite.org/proteinAction?id=4654&showAllSites=true[/URL]
H[I]ic-5 Functions as a molecular adapter coordinating multiple protein-protein interactions at the focal adhesion complex and in the nucleus. Links various intracellular signaling modules to plasma membrane receptors and [B][U]regulates the Wnt and TGFB [/U][/B]signaling pathways. [/I]
Ciao
MA – r l i n
Il Restax perché è in vendita nello shop ?
Devo dire che nell’estratto di agnocasto ci dovrebbero comunque essere questi attivi diterpenici, altrimenti non funzionerebbe a livello dell’ipofisi. Invece non li ho trovati citati nelle analisi dell’olio essenziale che è meno usato, però se funziona allo stesso modo dovrebbe averceli. Non vorrei che per qualche motivo il processo di lavorazione dell’olio essenziale finisca per ridurli a favore di altri attivi.
Ciao
MA – r l i n
Sono due ormoni antagonisti, ma entrambi non benefici per i capelli, l’aga però è congenita e quindi l’attività sessuale spinta non la provoca, ma non la contrasta.
La speranza è sempre quella che si possa agire su un percorso che interferisca meno con gli androgeni.
Diciamo un altro percorso che si aggiunge a quello di trattamenti come minox, latanoprost, ma volendo anche microneedling, laser, diclofenac, ciclosporina e così via, ossia non sarebbe il primo a bypassare gli androgeni.
Ciao
MA – r l i n
Cipermetrina topica?
So che è veleno x gli insetti e anche a noi non fa benissimo, ma se avesse azione solo locale (topicamente) potrebbe dare un boost.
Mi viene in mente un video che ho visto tempo fa al tg: c’era una coppia di anziani contadini che denunciavano una grossa azienda (agricola) vicina che usava sostanze in gran quantità (suppongo tossiche, diserbanti, antiparassitari, chissà anche cipermetrina), e questi anziani segnalavano problemi a loro e ai loro animali e alle loro api.
Quello che mi colpì è che l’uomo, che avrà avuto 80-85 anni, aveva molti più capelli di una modella di balsami/ shampoo per capelli…
Una cosa incredibile da vedersi per l’età, chissà se c’e’ un collegamento.
Nell’articolo si è parlato anche dei derivati della curcumina, questa, come molti attivi di origine vegetale, è una sostanza utilizzata dalla pianta per difendersi dai parassiti.
La cipermetrina è sintetica, ma deriva dalle piretrine che sono naturali e sono gli insetticidi del piretro.
Ci sono prodotti per animali a base di cipermetrina. Mentre alcuni prodotti contro i pidocchi per uso umano sono a base di permetrina che è un composto analogo, anche se su questo non abbiamo uno studio che ci indichi se agisce allo stesso modo della cipermetrina.
Ricordiamoci poi che sostanze con azioni vagamente analoghe sono i fungicidi tra cui spicca il ketoconazolo che è molto indicato e usato anche per la calvizie.
Ciao
MA – r l i n
La cipermetrina blocca l’attività del recettore, è però neurotossica, infatti fa fuori gli insetti bloccandone i centri nervosi, sull’uomo qualche disturbo neurologico locale lo può dare.
Prima ci sarebbe da sperimentare per bene l’agnocasto topico, su cui non abbiamo ancora testimonianze.
Ciao
MA – r l i n
Domanda: la mia terapia tipica consiste in minox 5 a giorni alterni + lozione con progesterone, idrocortisone e 17-alfa…
Dite che aggiungere l’agnocasto possa essere un’idea?
Si prima di tutto questo c’è da capire se a livello locale l’agnocasto agisce come a livello centrale. Se così fosse sarebbe una buona soluzione contro la prolattina.
Ciao
MA – r l i n
Sto vagliando da giorni i prodotti con agnocasto, ero tentato di prendere quelli molto convenienti della Piping Rock, ma sono senza alcool quindi vanno bene per assunzione sistemica e meno per applicazione topica. Un utente ho visto che ha preso gli estratti della Sarandrea che potrebbero essere una buona soluzione anche a livello topico. Gli olii essenziali sono più rari, ma ci sono, possono essere alla fine meno utili degli estratti perché non dovrebbero andare in lozione a più del 3%. Il massimo potrebbe essere aggiungerli alle preparazioni di estratti idroalcoolici.
Ciao
MA – r l i n