Finasteride topica: l’ultima pubblicazione

È stato di recente pubblicato lo studio clinico di fase III che ha condotto all'approvazione dell'utilizzo di finasteride a uso topico nella percentuale dello 0,25%. Analizziamolo nel dettaglio.

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Finalmente in vendita

All’inizio di quest’anno su queste pagine abbiamo dato l’annuncio dell’approvazione e dell’imminente commercializzazione di finasteride a uso topico. Di lì a poco, è diventato disponibile presso le farmacie su prescrizione medica il prodotto Caretopic di Difa Cooper. Si tratta di uno spray con una concentrazione allo 0,25% di finasteride che in questi mesi è stato utilizzato da diverse persone affette da calvizie comune (alopecia androgenetica). 

Studio clinico

Lo studio clinico di cui è appena uscita la pubblicazione è stato coordinato dalla dr.ssa Piraccini dell’Università di Bologna. Lo studio si è ovviamente svolto prima dell’approvazione di finasteride topica, vale a dire tra agosto 2016 e marzo 2018. I test clinici si sono svolti in Germania, Belgio, Spagna, Ungheria e in Russia su 458 pazienti di cui 323 hanno completato il test di 24 settimane. I test riguardanti la sicurezza nell’uso di finasteride topica hanno visto la partecipazione di 446 pazienti.

Fig.1: Il prodotto Caretopic di Difa Cooper è prodotto da Difa Cooper su brevetto della farmaceutica spagnola Almirall. Credits: Silhouette Donna

Tre gruppi

I pazienti, accuratamente selezionati in base a diversi criteri di esclusione, sono stati divisi in tre gruppi. Sul primo gruppo, è stato testato il prodotto a base di finasteride topica, sul secondo gruppo il solo veicolo del preparato, mentre un terzo gruppo ha utilizzato la classica finasteride orale a 1 mg al giorno.  Il tutto è stato fatto secondo i più rigorosi criteri della ricerca scientifica con randomizzazione, doppio cieco e doppio attivo (finasteride topica e orale). In questo modo, non solo si è testata l’efficacia di finasteride topica rispetto al placebo, ma si è anche comparata l’efficacia del preparato topico rispetto a quello orale.

Misurare l’efficacia

Per misurare l’efficacia di finasteride topica, si è presa come prima variabile la conta dei capelli nell’area obiettivo. Quest’ultima, in cui avviene la conta dei capelli prima del trattamento e poi alla fine del test, è tipicamente di 1 cm2. Questa misurazione à avvenuta anche a metà del test ossia a 12 settimane. Come terza variabile dell’efficacia si è, invece, preso lo spessore dei capelli nell’area obiettivo. Infine, l’efficacia è stata misurata anche con l’autovalutazione dei pazienti, la valutazione del vertex da parte dei ricercatori e di dermatologi indipendenti a fine studio, ossia dopo 24 settimane. Peraltro, il test ha previsto anche un controllo a test terminato, ossia dopo 28 settimane dall’inizio del trattamento (4 settimane dalla fine del trattamento).

Finasteride topica: l’applicazione

Nel test si è ovviamente utilizzato il prodotto che sarebbe poi diventato Caretopic. Si tratta di uno spray che ad ogni spruzzo apporta 50 microlitri di soluzione con 0,114 mg di finasteride. Nell’area obiettivo di ciascun paziente, ogni giorno, è stato somministrato  uno spruzzo. Su indicazione dei dottori, in base all’estensione della calvizie, si potevano somministrare da 2 fino a 4 spruzzi totali per coprire il resto dell’area soggetta a calvizie. Il prodotto andava tenuto sul cuoio capelluto per 6-8 ore e poi sciacquato con uno shampoo.

Caratteristiche dei pazienti

L’età media dei soggetti del test era di 32 anni, mentre il tipo di calvizie prevalente è risultato il grado III vertex della scala Hamilton. Nell’area obiettivo, la media del conteggio dei capelli prima dell’inizio del test risultata intorno ai 200 capelli per cm2 per tutti  i tre gruppi. Anche lo spessore medio dei capelli prima del test è risultato simile nei tre gruppi, ossia intorno a 45 micrometri (micron).

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Fig.2: Il posizionamento del cono applicatore all’esterno del vertex rafforza l’ipotesi che l’area obiettivo dello studio su finasteride topica 0,25% sia posizionata nelle aree di transizione della calvizie (immagine tratta dalla pubblicazione sull’efficacia di finasteride topica).

Cosa ci dicono questi dati?

La densità dei capelli nell’area target è piuttosto alta. Di solito, sono le capigliature chiare naturali ad avere questa densità di capelli che però non sono mediamente molto spessi. In effetti, il test si è svolto in prevalenza su pazienti centro e nordeuropei di zone dove prevalgono i capelli chiari. Tuttavia, la densità elevata delle aree obiettivo porta a ipotizzare o che le aree obiettivo fossero in zone di transizione limitrofe alle zone più diradate dalla calvizie, oppure che la conta dei capelli abbia ricompreso anche i capelli di spessore minore come i vellus e i nano-capelli. Peraltro, le due ipotesi non si escludono a vicenda, ma lo spessore medio non molto elevato dei capelli potrebbe avvalorare maggiormente la seconda ipotesi.

Valutazione dell’efficacia

Alla fine del trattamento, la conta media dei capelli ricresciuti con finasteride topica mostrava 20 capelli in più nelle zone obiettivo. Il gruppo trattato con finasteride orale mostrava lo stesso risultato a fine trattamento, mentre il gruppo con placebo topico faceva registrare un guadagno medio di circa 6 capelli.

Si avrebbe così un aumento del +10% nella conta dei capelli che conferma i dati di altri studi sull’efficacia di finasteride orale.

Considerando il placebo

In realtà, gli studi precedenti su finasteride orale hanno mostrato incrementi medi della conta dei capelli nell’area obiettivo del +7%. Questi studi però più correttamente sottraevano alle percentuali di incremento raggiunte col farmaco, le analoghe percentuali ottenute col placebo. Applicando questo criterio anche a questo studio i dati finiscono per risultare identici. Vale a dire, finasteride topica allo 0,25% oppure orale a 1 mg al giorno portano a un incremento del +7% nella conta dei capelli.

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Fig. 3: Il grafico sull’efficacia di finasteride topica spray come numero dei capelli incrementati nell’area obiettivo (immagine tratta dalla pubblicazione sull’efficacia di finasteride topica).

Altre valutazioni dell’efficacia

L’efficacia del topico a base di finasteride è stata valutata anche con il parametro dello spessore dei capelli nell’area osservata che non ha però mostrato cambiamenti significativi per i tre gruppi. L’autovalutazione dei partecipanti al test ha dato in tutti e tre i gruppi un esito neutro, ossia a metà tra soddisfazione e insoddisfazione. Mentre la valutazione degli specialisti ha valutato come leggermente migliorata la situazione nei due gruppi che hanno usato finasteride e migliorata ma di pochissimo nel gruppo placebo.

Finasteride topica è sicura?

L’uso di finasteride topica è invalso principalmente per evitare gli effetti indesiderati di questo farmaco con l’assunzione orale. Per questo nello studio in questione non poteva mancare una valutazione della sicurezza dell’applicazione topica con particolare attenzione agli effetti sulla sfera sessuale.

La riduzione della libido con finasteride topica si è manifestata nello 0,6% di questo gruppo, ma addirittura nel 2,8% del gruppo placebo. Il 4,8% del gruppo trattato con finasteride orale ha manifestato questo disturbo. Al netto del placebo anche per finasteride orale l’incidenza netta del calo della libido sarebbe solo del 2%. Mentre di finasteride topica si potrebbe quasi dire che ha l’effetto opposto, ossia di diminuire questo tipo di effetti collaterali.

Analisi del sangue

Durante lo studio sono state effettuate con frequenza prima mensile e poi semestrale,  delle analisi del sangue dei partecipanti per stabilire quanta finasteride fosse in circolazione e i livelli di DHT e di testosterone. La rilevazione di finasteride nel plasma è risultata più di 100 volte inferiore nel gruppo trattato con il topico rispetto a quello trattato con l’assunzione orale. La rilevazione a 3 mesi mostrava valori più alti per il gruppo di finasteride orale e leggermente più bassi per il gruppo di finasteride topica rispetto a quanto osservato dopo 6 mesi. Il DHT rilevato nel siero risultava invece ridotto del 34,6% nel gruppo di finasteride topica e del 55,6% nel gruppo di finasteride orale.

Invece, il testosterone non risultava incrementato nei gruppi di finasteride topica e del placebo, mentre nel gruppo di finasteride orale quattro pazienti, pari al 6,7%, mostrava un incremento di questo ormone.

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Fig. 4: Le variazioni nel siero di DHT nei tre gruppi della sperimentazione nel corso delle 24 settimane (immagine tratta dalla pubblicazione sull’efficacia di finasteride topica).

Una spiegazione possibile

L’assorbimento di finasteride con l’uso topico nel test è risultato molto ridotto come si auspicava. Tuttavia, l’effetto di questa dose minima di finasteride sul DHT circolante sembra piuttosto marcato anche se inferiore a quello ottenuto con finasteride orale. La prima ipotesi per spiegare questo fenomeno è che finasteride sia molto più efficace di quanto si creda. In effetti, uno studio precedente aveva mostrato che l’assunzione di finasteride a un dosaggio di solo 0,2 mg giornalieri porta alla saturazione dell’enzima 5 alfa reduttasi di tipo II. Qui però siamo davanti a livelli di molto inferiori con cui non si potrebbe raggiungere la saturazione.

Una spiegazione alternativa

In alternativa, si potrebbe ipotizzare che il DHT rilevato nel siero di chi utilizza finasteride topica sia quello privato dell’apporto dovuto alla sintesi di questo ormone che ha luogo nel cuoio capelluto. Questo insieme alla prostata e alle gonadi sono la parti del corpo in cui viene maggiormente sintetizzato il DHT. Si potrebbe azzardare che ne producano circa un terzo ciascuno. Un’efficace inibizione della sintesi di DHT nello scalpo priverebbe il corpo di questo apporto e potrebbe spiegare quel 34,6% in meno in chi ha testato la finasteride topica per 6 mesi.

Conferme importanti

Questo studio su finasteride topica consolida alcune evidenze scientifiche che non sempre sono chiare a tutti:

  • Finasteride topica, almeno quella allo 0,25%, ha un’efficacia equivalente a finasteride sistemica 1 mg/die;
  • Finasteride topica comporta meno effetti collaterali della sistemica e non influisce sulla sessualità;
  • I risultati a 6 mesi con finasteride topica e sistemica confermano un efficace contrasto alla calvizie, ma non un recupero significativo a livello estetico delle zone diradate.

Un utilizzo consapevole

L’ultimo punto risulta particolarmente importante per chi inizia a trattare la calvizie con la sola finasteride. Difficilmente, infatti, questo farmaco potrà risultare risolutivo per rimediare a diradamenti resi evidenti con la calvizie. Ciò nonostante finasteride costituisce la base per contrastare la calvizie, base a cui andrebbe aggiunto l’altro farmaco ufficialmente approvato per l’alopecia androgenetica, il minoxidil. Va anche detto che esistono studi che mostrano come i massimi risultati con finasteride si ottengano  assumendola per due anni. Inoltre, un altro studio indica che con 5 anni di utilizzo non si perde la densità recuperata con finasteride.

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Fig. 5: L’area obiettivo di un buon risponditore alla cura all’inizio e alla fine del trattamento dopo 24 settimane. (immagine tratta dalla pubblicazione sull’efficacia di finasteride topica).

Chi inizia il trattamento con finasteride orale o topica dovrebbe quindi essere informato sul fatto che il farmaco non va provato per alcuni mesi, ma utilizzato nel lungo, se non lunghissimo, periodo. Inoltre, dovrebbe sapere che di solito finasteride non basta per avere un recupero esteticamente valido, ma che per avere questo recupero non si può fare a meno di finasteride o perlomeno di sostanze ad azione equivalente contro il DHT.

 

APPROFONDIMENTI 

Potenza e limiti di finasteride e minoxidil

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18 Commenti

  1. La percentuale e quindi la concentrazione di finasteride è quella da loro dichiarata dello 0,25%, poi loro stessi traducono tutto in quantità di fina e ogni spruzzo da 50 microlitri apporta esattamente 0,114 mg di finasteride, quindi con due spruzzi si hanno 100 microlitri e l’apporto della quantità di 0,228 mg, che possono diventare sino a 0,456 mg con 4 spruzzi ossia 200 microlitri. La concentrazione (%) resta invariata, la quantità ovviamente no.

    Non hanno misurato il DHT nello scalpo probabilmente perché è invasivo e non so quanto significativo, essendo poi lo scalpo irrorato dal sangue (anche con l’aga:) ) e i soggetti erano notevolmente di più di quelli dei test "svizzeri".

    Ciao

    MA – r l i n

  2. Nessuno vieta di usare ogni giorno 1 ml di quel prodotto che poi sarebbe quello che fanno molti con i preparati galenici più diffusi che sono appunto allo 0,25%.

    I topici a differenza dei sistemici sono di solito espressi in concentrazioni, quindi in percentuali in tricologia, vedi minox 2-5% e tutto il resto, i sistemici in quantità vedi fina 0,25-1 mg. Qui l’utilizzo delle quantità per un topico fa pensare che si ritenga che ci sia una questione sistemica, questa è sicuramente quella legata alla sicurezza e ai sides. Tuttavia nello studio si rilevano dosaggi di fina topica nel plasma (notare: fina è rilevata nel plasma, il dht nel siero) 100 volte inferiori a quelli di fina sistemica (anche se in salita dal 3° al 6° mese, al contrario di fina sistemica che va calando).

    Per me è corretto quindi valutare il prodotto come un topico ossia con la concentrazione e non con la quantità, come si fa con minox. Sicuramente essendosi un’area target di 1 cm2 l’applicazione di un preparato per poco che sia a una certa percentuale ha certamente senso, altrimenti bisognerebbe pensare che i miglioramenti rilevati in quell’area siano dovuti anche all’assorbimento sistemico che è invece davvero basso da essere trascurabile.

    Ciao

    MA – r l i n

  3. Ci sono state ben tre valutazioni della capigliatura in generale, un’autovalutazione, una dei ricercatori e una di esterni specializzati (queste in doppio cieco), l’esito di quest’ultima è stato di +0,8 per la topica e +0,7 per l’orale in una scala di 7 gradi che va da -3 (forte peggioramento) a +3 (forte miglioramento). Quindi quel monitoraggio che chiedi è presente nello studio.

    Ciao

    MA – r l i n

  4. Sull’area target c’è proprio la conta dei capelli e la misurazione della loro larghezza. Le valutazioni sono per gli spruzzi complessivi compresi quelli in altro loco. La differenza tra orale e topica è minima, si potrebbe dire non significativa come ci si aspetterebbe a sei mesi. Dovresti dare peso alle valutazioni, infatti anche in questa occasione l’autovalutazione è risultata più benevola delle valutazioni degli esperti, quando come faceva notare Van Neste di solito si da per scontato il contrario, ossia agati che si vedono molto peggio e specialisti con l’occhio clinico che vedono più ricrescita, qui è avvenuto proprio il contrario.

    Ciao

    MA – r l i n

  5. Il mio articolo ha il link allo studio dove è evidenziato proprio il primo obiettivo che è stato il TAHC seguito dal TAHW (spessore), quelli citati sopra con le varie valutazioni sono tutte cose secondarie, ma nessuna discrezione di un dottore. Nell’articolo ho usato termini comprensibili da tutti semplificando quindi lo studio che ha tutti i crismi della scientificità, se non altro perché è lo studio della fase III del Caretopic e doveva soddisfare dei rigidi criteri per l’approvazione del farmaco. La mia impressione è che hai letto velocemente l’articolo e non ha letto lo studio in questione.

    Per me il ruolo del chitosano è sopravvalutato, nello studio viene citato una sola volta tra parentesi insieme agli altri eccipienti. Comunque c’è sempre la Mazzarella per chi teme troppo assorbimento dell’attivo, che mi pare sia da rivalutare visto che i risultati dello studio degli anni ’90 erano meno solidi di questi.

    @Specialmike lo studio vorrebbe dimostrare che fina topica è equivalente a quella orale come efficacia, non superiore, almeno a sei mesi. Altri dati tra cui i grafici dell’articolo mostrano una leggera superiorità dell’orale sulla topica, sempre a sei mesi, possibile che poi la forbice si ampli a favore appunto della sistemica.

    Ciao

    MA – r l i n

  6. Un dottore ha indicato i pazienti che necessitavano di applicazioni ulteriori. Le valutazioni, come detto, sono state ben tre. Se tiri in ballo la TAHC devi sapere che quel "TA" è la Target Area (area obiettivo, ho scritto nell’articolo) che è di un solo cm2 e a cui è stato dedicato un solo spruzzo in tutti i pazienti.

    Ciao

    MA – r l i n

  7. Ci sarebbe voluta appunto una seconda TAHC in altra zona, cosa che non ho mai visto fare. Se leggi attentamente le conclusioni disseminate nello studio, non si parla di risultati esaltanti, si dice che non ci sono stati molti cambiamenti secondo le valutazioni soggettive quelle "visive" che per te non valgono niente, ma che sono sicuramente da tenere in considerazione perché non hanno certo portato acqua al mulino del prodotto.

    Quindi l’unica valutazione comune e oggettiva è quella della TAHC che fa registrare un + 7% (al netto del placebo) di capelli e qui entra in gioco la ns. valutazione soggettiva, come consideriamo questo incremento significativo statisticamente, ma non esteticamente?

    Possiamo convenire che i risultati benché significativi per la statistica sono troppo modesti per poter evidenziare l’informazione che tu chiedi. Se la situazione generale non si è spostata di molto in sei mesi di trattamento non è comunque possibile pervenire alla conclusione che i miglioramenti sono attribuibili a un effetto sistemico di fina topica. Non è quindi tanto una questione di non fidarsi delle valutazioni di esperti o meno, ma proprio del fatto che queste non si scostano dalla baseline.

    Un dato però va tenuto in considerazione ai fini di una risposta al tuo quesito, vale a dire il dosaggio di finasteride nel plasma che per la topica è almeno 100 volte inferiore a quello della sistemica a 1 mg. Ora se ricordo bene sono stati provati dosaggi bassi di finasteride orale, ma con effetti davvero contenuti sul DHT sierico.

    Quindi prenderei in considerazione l’ipotesi che ho formulato nell’articolo che ti dovrebbe essere abbastanza famigliare perché sei un sostenitore della conversione locale del T in DHT come preponderante nella sintesi di questo ormone. Questa ipotesi non si combina con la tesi da te sostenuta che fina abbia una simile potenza a livello sistemico con dosaggi sistemici così bassi.

    Ciao

    MA – r l i n

  8. Sì ma se le proporzioni tengono qui saremmo su dosaggi sistemici 100 volte inferiori a quello standard di 1 mg, quindi 0,01 mg.

    Sulla tua teoria posso solo ricordare con un Marliani di annata che il DHT rilevato nel sangue non è indicativo di quanto avviene localmente anche perché sta in equilibrio instabile con il 3 alfa diolo glucoronato che è un migliore indicatore della conversione tramite la 5 AR. In queste affermazioni c’è in effetti l’idea dell’equilibrio omeostatico del DHT e del suo metabolita.

    Ciao

    MA – r l i n

  9. O il progesterone? Sempre Marliani QUI sostiene che a questo punto meglio il progesterone come antidht per via topica come rapporto efficacia/assorbimento (per l’elevata lipofilocità di questo)

    Il progesterone è anche pro-DHT se si tiene conto della backdoor pathway, per non farlo progredire su quella strada servirebbe duta come si evince da questo grafico che abbiamo pubblicato qualche tempo fa.

    Ciao

    MA – r l i n

  10. Per tutte le sostanze bisogna vedere quali sono le azioni prevalenti, anche sui diversi soggetti. Il proge ha una sua "dualità" che lo rende utile, ossia inibisce la 5 alfa reduttasi almeno un poco e agisce anche sul recettore degli androgeni, non spicca in nessuna di queste due attività, ma vince la "combinata".

    Le backdoor pathways possono essere importanti solo in alcuni soggetti o possono diventare importanti nel corso del tempo per altri soggetti. Non è certo da demonizzare, ma non può sostituire i classici anti-dht a partire da fina.

    Ciao

    MA – r l i n

  11. Ma l’enzima CYP17A1 non si trova solo nelle ghiandole surrenali? L’obbiettivo sarebbe compertere con quest’ultimo col ketoconazolo sullo scalpo giusto?

    Edit: È espresso ubiquitariamente in molti tessuti e tipi di cellule, tra cui la zona reticolare e la zona fascicolata della corteccia surrenale, nonché i tessuti gonadici .

    Edit:
    Human skin express key genes involved in
    the sex hormones synthesis such as CYP11A1, CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-
    HSD), CYP19A1 (aromatase) among others [34-36] suggesting that skin has all the synthesis
    machinery to produce androgens de novo (Figure 1).

    Mi pare che ti sei risposto da solo alla prima domanda, ossia CYP17A1 è espresso anche nella pelle e nei follicoli dei capelli. Il keto servirebbe proprio a inibirlo.

    Ciao

    MA – r l i n

  12. Il keto ha anche lui un difetto, pare inibisca l’aromatasi, anche se molti dicono che è un azione del solo uso sistemico. Io lo uso di frequente come shampoo, quindi sostanzialmente non mi faccio problemi per questa possibile controindicazione.

    Ciao

    MA – r l i n

  13. Nello studio è stato usato proprio i Caretopic a quella concentrazione, solo che non si usa un ml ma al massimo 1/5 di ml, ossia 4 spruzzi da 50 microlitri cad., ma la concentrazione è sempre quella dello 0,25%.

    Ciao

    MA – r l i n

  14. Uno spruzzo da 50 microml apporta 114 microgrammi, due spruzzi ossia la presunta media usata nello studio poco più di 0,2 mg.

    È un approccio di tipo sistemico che non ha senso per un topico, è come se si ipotizzasse la completa entrata in circolo di queste quantità di attivo, quando ne entra pochissimo.

    Ciao

    MA – r l i n

  15. Sarebbe come dire che chi usa 1 ml di minox al 5% lo usa realmente al 5%, ma chi ne usa 2 ml lo usa al 10% e chi ne usa mezzo usa minox al 2,5%.

    Ciao

    MA – r l i n

  16. Ma questo lo devi dire a Flux, io ho appunto detto che la concentrazione, ossia la percentuale, resta invariata con tutti i dosaggi.

    Ciao

    MA – r l i n

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