DHT: quando dutasteride non funziona
In un precedente articolo, abbiamo illustrato uno studio recente riguardante le variazioni genetiche degli utilizzatori di dutasteride che non hanno risultati contro la calvizie comune.
Un enzima può fare la differenza
La differenza principale tra chi ha risultati con dutasteride riguarda l’enzima 3α HSD. Quest’ultimo non viene inibito dal farmaco come avviene con le 5α reduttasi, che trasformano il testosterone in diidrotestosterone (DHT), l’ormone più attivo nel processo della calvizie comune.
DHT: la porta di servizio
L’enzima 3α HSD caratterizza un percorso che i ricercatori chiamano “porta di servizio” (Backdoor pathway) attraverso il quale si forma DHT senza passare dal testosterone. Pertanto, l’attività del farmaco che impedisce il passaggio dal testosterone al DHT può diventare meno decisiva nel ridurre questo androgeno all’interno delle cellule dei follicoli dei capelli.
Fig. 1: I concetti di endocrino (la cellula secerne ormoni che rilascia nella circolazione), paracrino (ormoni per le cellule vicine), autocrino (ormoni per i recettori di membrana) e intracrino (ormoni per recettori che entrano nel nucleo della cellula stessa).
DHT: come bloccare i percorsi alternativi
In un articolo successivo, abbiamo visto come sia possibile bloccare i percorsi alternativi che portano al DHT. Una prima strategia è quella di utilizzare antagonisti del recettore degli androgeni. Tuttavia, questi devono competere con gli androgeni più potenti che hanno grande affinità col recettore. Altrimenti, si può inibire l’enzima 17α idrossilasi, il quale è coinvolto in vari percorsi alternativi che portano alla produzione di DHT. Un modo per farlo è con l’utilizzo di ketoconazolo, un attivo usato in tricologia soprattutto negli shampoo per forfora e le infiammazioni dello scalpo.
Follicoli e prostata
La sintesi di DHT interna alle cellule, ossia intracrina, accomuna i tessuti della prostata ai follicoli dei capelli. Nei capelli affetti da calvizie comune, il DHT alimenta il processo che porta alla loro miniaturizzazione. Al contrario, nella prostata il DHT può portare all’ipertrofia benigna di questa ghiandola. Pertanto, farmaci come finasteride e dutasteride, e sostanze naturali come serenoa, che riducono il DHT, sono utilizzate sia contro l’ipertrofia prostatica benigna che contro la calvizie comune.
Resistenza alle cure
Il DHT alimenta anche i tumori della prostata. Per combattere questo tipo di tumore, si ricorre spesso alla terapia ormonale che blocca gli androgeni. Nonostante il blocco della produzione degli androgeni, le forme più maligne di tumore possono riprendere a progredire sintetizzando DHT all’interno delle cellule tumorali. A prescindere dalla diversa gravità delle due patologie, anche in questo caso si può fare un parallelo tra quanto avviene nei follicoli di capelli soggetti a calvizie e in queste forme letali di tumore alla prostata.
DHT: 5 percorsi alternativi
Le vie alternative di sintesi intracrina del DHT sono state evidenziate e studiate soprattutto dai ricercatori che si occupano di tumore alla prostata resistente alla castrazione (perlopiù chimica). Un interessante studio elenca dettagliatamente ben 5 percorsi alternativi che portano al DHT.
Fig. 2: Il percorso degli Ossi-androgeni, non derivano dal DHEA. L’Ossi-T e l’Ossi-DHT hanno la stessa potenza di T e DHT. La loro sintesi passa attraverso l’enzima AKR1C3 che alcuni farmaci, come l’indometacina, inibiscono.
Strategie delle cellule
Le cellule dei tumori della prostata resistenti alla castrazione mettono in atto continue strategie per poter produrre al loro interno gli androgeni più potenti e, in particolare, il DHT. Chiudendo un percorso ne rinvigoriscono un altro per continuare a moltiplicarsi. Per cui, alla fine, riescono a moltiplicarsi anche con ormoni diversi dagli androgeni modificando il loro recettore. Possono modificarlo in modo che diventi un recettore dei glucocorticoidi e, quindi, in grado di attivarsi con ormoni come il cortisolo e i suoi analoghi.
DHT: lo stesso accade nella calvizie?
Abbiamo visto che nella calvizie comune ci sono soggetti che non rispondono alle terapie anti-DHT per la prevalenza di percorsi alternativi. Altre volte, terapie anticalvizie che hanno funzionato per periodi di tempo anche lunghi smettono di essere efficaci. In certi casi, queste terapie riprendono o guadagnano efficacia con l’aggiunta di sostanze capaci di inibire i percorsi alternativi alla creazione di DHT intracrina. Tuttavia, può succedere che anche queste nuove terapie smettano di essere efficaci.
In questi casi, si può ipotizzare che le cellule coinvolte nella calvizie comune, ossia nell’alopecia androgenetica, attuino strategie di adattamento analoghe a quelle delle cellule del tumore alla prostata resistente alla castrazione per portare a compimento il programma genetico che le accomuna. Per fortuna, questi casi non sono i più frequenti, come del resto non lo sono quelli del tumore della prostata resistente alla castrazione.
Il ruolo del DHEA
Tornando agli approcci per contrastare questi processi nei tumori della prostata possiamo evidenziare il ruolo del deidroepiandrosterone. Conosciuto con la sigla DHEA, è lo steroide circolante più abbondante nell’uomo. Il DHEA è il precursore di estrogeni e androgeni, quindi anche del testosterone e del DHT all’interno delle cellule. Per evitare che si trasformi in questi due potenti androgeni, i ricercatori prendono in considerazione gli inibitori dei vari enzimi che portano a queste trasformazioni.
DHT, indometacina e naprossene
In particolare, la ricerca punta sull’inibizione dell’enzima Aldo-keto-reduttasi 1C3 (AKR1C3 o anche 17ß HSD5), il quale entra in diverse percorsi che portano alla produzione intracrina di testosterone e DHT. Per inibire questo enzima, è stata usata indometacina, una farmaco antinfiammatorio che ha dato buoni risultati superando la resistenza ai farmaci (enzulutamide e abiraterone) sviluppata da xenotrapianti in cui si era moltiplicato questo enzima. Un altro farmaco citato nello studio, anch’esso antinfiammatorio, che inibisce questo enzima è il naprossene.
Fig.3: Il caso di successo con finasteride sistemica e indometacina topica 2% (immagine presa dal forum spagnolo “recuperarelpelo.com“).Â
Testimonianze in rete
L’utilizzo di una crema con indometacina al 2% insieme a finasteride ha portato ad alcuni casi di successo ben documentati sul principale forum anticalvizie di lingua spagnola. Sia l’indometacina che il naprossene sono farmaci che possono dare caduta dei capelli, come molti altri antinfiammatori non steroidei. Inoltre, l’inibizione dell’enzima AKR1C3 interromperebbe un percorso di trasformazione della prostaglandina D2 (PGD2) in PGH e PGF2α che contrasterebbe la calvizie.
Tuttavia, va detto che chi ha utilizzato l’indometacina l’ha fatto nel tentativo di ridurre la PGD2 e la riduzione potrebbe essersi verificata perché questo farmaco pur essendo un agonista del recettore della PGD2 finisce per ridurne l’espressione e, probabilmente, per comportarsi come un antagonista contrastando il legame tra la PGD2 e il suo recettore.
Vitamina D: prostata e capelli
Un’altra sostanza che può risultare utile nel contrastare i passaggi enzimatici intracrini, che dal DHEA portano al T e poi al DHT, è la vitamina D. Questa vitamina viene considerata utile proprio per prevenire il tumore alla prostata, ma un recente studio mostra che può inibire gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli androgeni.
La vitamina D e il suo recettore rivestono un ruolo importante per la salute dei capelli e probabilmente possono rappresentare un ottimo coadiuvante delle sostanze utilizzate per contrastare il DHT, siano essi farmaci o principi naturali.
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