Dutasteride e altri anti-DHT: su chi sono efficaci?

Dutasteride capelli: riduzione del DHT

Il DHT (diidrotestosterone), metabolita del testosterone, risulta l’androgeno più potente nell’indurre il processo della calvizie comune o androgenetica. Per ridurne l’effetto di miniaturizzazione sui follicoli dei capelli si utilizzano delle sostanze che si legano agli enzimi che trasformano il testosterone in DHT. L’unico farmaco a uso orale ufficialmente approvato contro la calvizie comune è finasteride che inibisce principalmente l’enzima 5 alfa reduttasi di tipo II. Dutasteride è un farmaco analogo, ma più potente, perché inibisce anche la 5 alfa reduttasi tipo I.

DHT nello scalpo e nel siero

L’efficacia degli inibitori degli enzimi 5 alfa reduttasi si valuta spesso con la misurazione della riduzione del DHT nel sangue. Tuttavia, per il contrasto della calvizie conta l’inibizione del DHT nello scalpo. Secondo uno studio, finasteride assunta al classico dosaggio di 1 mg previsto per la calvizie comune ridurrebbe  il DHT nel siero del 70% e il DHT dello scalpo del 64%. Invece, uno dei primi studi di questo tipo aveva indicato un’inibizione nello scalpo più bassa con 5 mg, pari al 41%.

Confronto nella conta dei capelli tra vari dosaggi di dutasteride e finasteride 5 mg (e placebo) e 12 e a 24 settimane (tratto dallo studio di E. Olsen)

Dutasteride Vs Finasteride

Lo stesso studio aveva dimostrato che dutasteride a 0,5 mg al giorno può abbattere del 92% il DHT nel siero e del 51% nello scalpo. Qualunque sia l’effettivo tasso di inibizione del DHT nello scalpo, dutasteride alle dosi standard è più efficace di finasteride con una riduzione del DHT superiore del 25%. A questa maggiore efficacia nel ridurre il DHT dello scalpo corrisponde una maggiore efficacia nell’aumentare la densità dei capelli e, quindi, nel contrastare la calvizie comune.

Riduzione del DHT insufficiente?

I farmaci anti-dht a livello di scalpo non riescono che a ridurre una parte del DHT. Infatti, lasciano libero il restante DHT di legarsi al recettore degli androgeni e alimentano il processo della calvizie comune. Questa parziale riduzione del DHT a livello periferico riesce comunque a bloccare e a migliorare la densità della capigliatura affetta da calvizie nella maggioranza degli utilizzatori di questi farmaci. Tuttavia, resta una percentuale di utilizzatori che non ha benefici da queste cure.

Gli studi genetici

Negli ultimi anni si sono susseguiti studi che hanno individuato i geni legati alla calvizie comune. Sono stati trovati diversi fattori e il principale di questi fattori riguarda il recettore degli androgeni (AR).Sono stati poi pubblicati studi di farmacogenetica in cui si cercano le variazioni genetiche che rendono un farmaco efficace o inefficace.

Dutasteride capelli: lo studio

Uno recente studio di questo genere ha riguardato l’analisi delle differenze a livello genico tra chi ha avuto risultati nella calvizie comune con l’utilizzo di dutasteride a 0,5 mg al giorno per sei mesi e chi non ne ha avuti. La principale differenza individuata tra i due gruppi è collegata a una forma dell’enzima 3 alfa idrossisteroide deidrogenasi (3α HSD). Quest’ultima trasforma il 3 alfa androstanediolo (3α diolo), un androgeno debole, in DHT. Quindi, la trasformazione avviene senza coinvolgere le due forme di 5 alfa reduttasi su cui agisce dutasteride. Per i ricercatori c’è una produzione di DHT che sfugge all’azione del farmaco.

HSD enzimi “double face”

Tra gli enzimi HSD (3α e 17ß) vi sono quelli che trasformano gli androgeni e gli estrogeni più deboli nei loro metaboliti più potenti e quelli che compiono la trasformazione opposta. Il DHT si trasforma in 3α diolo e questo in DHT da alcuni enzimi HSD e i due ormoni si trovano abitualmente in equilibrio instabile.

Le “porte di servizio” del DHT

Il DHT, oltre che dal testosterone, può venire sintetizzato dal 3α diolo proveniente non dallo stesso DHT, ma da altri androgeni (androsterone e androstanedione). Questi percorsi alternativi alla principale sintesi di DHT sono chiamati dai ricercatori porte di servizio (backdoor pathways) e rappresentano un’importante complicazione nel tumore alla prostata resistente alla deprivazione degli androgeni. Questa complicazione può essere affrontata con maggior successo se a dutasteride viene aggiunto un farmaco che blocca anche gli accessi alle “porte posteriori”, tipo l’abiraterone che inibisce la sintesi degli altri androgeni.

Il percorso diretto (Frontdoor pathway) di formazione del DHT dal testosterone e i percorsi alternativi (backdoor pathways) che vedono coinvolto principalmente l’adrosterone e il gene DHRS9 che codifica l’enzima 3α HSD.

L’enzima che beffa gli anti-dht

La principale differenza genica tra i buoni e i cattivi risponditori a dutasteride risulta appunto quella legata a una forma di 3α HSD, che è attiva su entrambi i percorsi alternativi alla sintesi di DHT da testosterone. Pertanto, la scarsa efficacia contro la calvizie di dutasteride e finasteride in alcuni soggetti sarebbe dovuta all’elevata presenza e attività di questo enzima che porta a sintetizzare DHT all’interno delle cellule dei follicoli senza che entrino in gioco le 5 alfa reduttasi, gli enzimi inibiti dalle principali sostanze anti-dht.

Gli altri geni coinvolti

Nello studio in questione, si evidenziano altre sequenze geniche che differenziano i due gruppi. Dall’analisi di queste sequenze, si deduce che l’acido retinoico (un metabolita della vitamina A) può avere un ruolo non meglio precisato. Allo stesso modo, la 5 alfa reduttasi di tipo I che dutasteride inibisce e gli estrogeni. Per questi ultimi, viene coinvolta l’aromatasi l’enzima che sintetizza estradiolo partendo dal testosterone.

Di conseguenza, è possibile che i soggetti che nei follicoli sintetizzano più acido retinoico, più DHT derivante dalla 5 alfa reduttasi I e che sintetizzano più estradiolo tramite l’aromatasi rispondano meglio alla cura con dutasteride.

Antiandrogeni topici

Da questa analisi, si può dedurre l’utilità degli antiandrogeni topici nei casi in cui il contrasto della sintesi del DHT non porti a risultati apprezzabili nella calvizie comune. Gli antagonisti del recettore degli androgeni come lo spironolattone, il ciproterone acetato e il canreonato di potassio vengono usati di solito in lozione insieme a minoxidil per recuperare sulle zone più problematiche come le tempie e il frontale, ma dovrebbero essere utili a rafforzare l’azione delle sostanze anti-dht sistemiche su tutte le zone in cui si sviluppa la calvizie.

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