Dutasteride e altri anti-DHT: su chi sono efficaci?

Uno studio ha analizzato le variazioni genetiche in pazienti con alopecia androgenetica in base al successo o meno della cura con la sola dutasteride, il più potente farmaco anti-dht. Vediamo cosa è emerso.

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dutasteride

Dutasteride capelli: riduzione del DHT

Il DHT (diidrotestosterone), metabolita del testosterone, risulta l’androgeno più potente nell’indurre il processo della calvizie comune o androgenetica. Per ridurne l’effetto di miniaturizzazione sui follicoli dei capelli si utilizzano delle sostanze che si legano agli enzimi che trasformano il testosterone in DHT. L’unico farmaco a uso orale ufficialmente approvato contro la calvizie comune è finasteride che inibisce principalmente l’enzima 5 alfa reduttasi di tipo II. Dutasteride è un farmaco analogo, ma più potente, perché inibisce anche la 5 alfa reduttasi tipo I.

DHT nello scalpo e nel siero

L’efficacia degli inibitori degli enzimi 5 alfa reduttasi si valuta spesso con la misurazione della riduzione del DHT nel sangue. Tuttavia, per il contrasto della calvizie conta l’inibizione del DHT nello scalpo. Secondo uno studio, finasteride assunta al classico dosaggio di 1 mg previsto per la calvizie comune ridurrebbe  il DHT nel siero del 70% e il DHT dello scalpo del 64%. Invece, uno dei primi studi di questo tipo aveva indicato un’inibizione nello scalpo più bassa con 5 mg, pari al 41%.

dutasteride capelliConfronto nella conta dei capelli tra vari dosaggi di dutasteride e finasteride 5 mg (e placebo) e 12 e a 24 settimane (tratto dallo studio di E. Olsen)

Dutasteride Vs Finasteride

Lo stesso studio aveva dimostrato che dutasteride a 0,5 mg al giorno può abbattere del 92% il DHT nel siero e del 51% nello scalpo. Qualunque sia l’effettivo tasso di inibizione del DHT nello scalpo, dutasteride alle dosi standard è più efficace di finasteride con una riduzione del DHT superiore del 25%. A questa maggiore efficacia nel ridurre il DHT dello scalpo corrisponde una maggiore efficacia nell’aumentare la densità dei capelli e, quindi, nel contrastare la calvizie comune.

Riduzione del DHT insufficiente?

I farmaci anti-dht a livello di scalpo non riescono che a ridurre una parte del DHT. Infatti, lasciano libero il restante DHT di legarsi al recettore degli androgeni e alimentano il processo della calvizie comune. Questa parziale riduzione del DHT a livello periferico riesce comunque a bloccare e a migliorare la densità della capigliatura affetta da calvizie nella maggioranza degli utilizzatori di questi farmaci. Tuttavia, resta una percentuale di utilizzatori che non ha benefici da queste cure.

Gli studi genetici

Negli ultimi anni si sono susseguiti studi che hanno individuato i geni legati alla calvizie comune. Sono stati trovati diversi fattori e il principale di questi fattori riguarda il recettore degli androgeni (AR).Sono stati poi pubblicati studi di farmacogenetica in cui si cercano le variazioni genetiche che rendono un farmaco efficace o inefficace.

Dutasteride capelli: lo studio

Uno recente studio di questo genere ha riguardato l’analisi delle differenze a livello genico tra chi ha avuto risultati nella calvizie comune con l’utilizzo di dutasteride a 0,5 mg al giorno per sei mesi e chi non ne ha avuti. La principale differenza individuata tra i due gruppi è collegata a una forma dell’enzima 3 alfa idrossisteroide deidrogenasi (3α HSD). Quest’ultima trasforma il 3 alfa androstanediolo (3α diolo), un androgeno debole, in DHT. Quindi, la trasformazione avviene senza coinvolgere le due forme di 5 alfa reduttasi su cui agisce dutasteride. Per i ricercatori c’è una produzione di DHT che sfugge all’azione del farmaco.

HSD enzimi “double face”

Tra gli enzimi HSD (3α e 17ß) vi sono quelli che trasformano gli androgeni e gli estrogeni più deboli nei loro metaboliti più potenti e quelli che compiono la trasformazione opposta. Il DHT si trasforma in 3α diolo e questo in DHT da alcuni enzimi HSD e i due ormoni si trovano abitualmente in equilibrio instabile.

Le “porte di servizio” del DHT

Il DHT, oltre che dal testosterone, può venire sintetizzato dal 3α diolo proveniente non dallo stesso DHT, ma da altri androgeni (androsterone e androstanedione). Questi percorsi alternativi alla principale sintesi di DHT sono chiamati dai ricercatori porte di servizio (backdoor pathways) e rappresentano un’importante complicazione nel tumore alla prostata resistente alla deprivazione degli androgeni. Questa complicazione può essere affrontata con maggior successo se a dutasteride viene aggiunto un farmaco che blocca anche gli accessi alle “porte posteriori”, tipo l’abiraterone che inibisce la sintesi degli altri androgeni.

dutasterideIl percorso diretto (Frontdoor pathway) di formazione del DHT dal testosterone e i percorsi alternativi (backdoor pathways) che vedono coinvolto principalmente l’adrosterone e il gene DHRS9 che codifica l’enzima 3α HSD.

L’enzima che beffa gli anti-dht

La principale differenza genica tra i buoni e i cattivi risponditori a dutasteride risulta appunto quella legata a una forma di 3α HSD, che è attiva su entrambi i percorsi alternativi alla sintesi di DHT da testosterone. Pertanto, la scarsa efficacia contro la calvizie di dutasteride e finasteride in alcuni soggetti sarebbe dovuta all’elevata presenza e attività di questo enzima che porta a sintetizzare DHT all’interno delle cellule dei follicoli senza che entrino in gioco le 5 alfa reduttasi, gli enzimi inibiti dalle principali sostanze anti-dht.

Gli altri geni coinvolti

Nello studio in questione, si evidenziano altre sequenze geniche che differenziano i due gruppi. Dall’analisi di queste sequenze, si deduce che l’acido retinoico (un metabolita della vitamina A) può avere un ruolo non meglio precisato. Allo stesso modo, la 5 alfa reduttasi di tipo I che dutasteride inibisce e gli estrogeni. Per questi ultimi, viene coinvolta l’aromatasi l’enzima che sintetizza estradiolo partendo dal testosterone.

Di conseguenza, è possibile che i soggetti che nei follicoli sintetizzano più acido retinoico, più DHT derivante dalla 5 alfa reduttasi I e che sintetizzano più estradiolo tramite l’aromatasi rispondano meglio alla cura con dutasteride.

Antiandrogeni topici

Da questa analisi, si può dedurre l’utilità degli antiandrogeni topici nei casi in cui il contrasto della sintesi del DHT non porti a risultati apprezzabili nella calvizie comune. Gli antagonisti del recettore degli androgeni come lo spironolattone, il ciproterone acetato e il canreonato di potassio vengono usati di solito in lozione insieme a minoxidil per recuperare sulle zone più problematiche come le tempie e il frontale, ma dovrebbero essere utili a rafforzare l’azione delle sostanze anti-dht sistemiche su tutte le zone in cui si sviluppa la calvizie.

 

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6 Commenti

  1. Il progesterone l’ho volutamente omesso perché se osservi bene il grafico che ho inserito è all’origine del percorso che porta al’androsterone e anche al 5alfa dione, ossia le "porte di servizio" da cui rientra il DHT senza passare delle 5 alfa reduttasi. Ho pensato che mettendolo qualcuno osservando bene il grafico mi potesse chiedere se il proge non potesse essere controindicato. Lascio in sospeso la questione, non vorrei "bocciare" uno steroide che può essere utile a molti, ma non volevo nemmeno promuoverlo visto che potrebbe essere forse non così utile, se non dannoso, per altri.

    Il 17 alfa estradiolo non l’ho riportato perché fa tutto un po’ debolmente, qui volevo parlare degli antagonisti recettoriali di una certa potenza, infatti sotto lo studio ho linkato l’articolo sul CB.

    Ciao

    MA – r l i n

  2. Io non ho detto che non funzionano, ho detto che nell’articolo non ne ho parlato è ho spiegato i motivi. Un estrogeno come il 17 alfa estradiolo ha azione blanda, ma su diverse cose importanti, quindi nel mix di azioni potrebbe valere la pena usarlo, sopratutto perché non crea alcun side.

    Gli altri antiandrogeni possono invece dare sides entrando in circolo, quindi meglio andarci cauti.

    Ciao

    MA – r l i n

  3. Molto interessante l’articolo, se per ipotesi si inventasse un farmaco che blocca al 100% tutte le alfa reduttasi, ci sarebbero comunque altri enzimi a fare danni.

    Immagino che l’altro farmaco che hai citato, l’abiraterone, non sia però qualcosa da prendere a cuor leggero, sempre che sia possibile reperirlo.

    In teoria fina (o duta), minox + spiro, locoidon, cb topico e aggiungiamo anche alfatradiolo tanto per gradire, potrebbe essere il massimo che si possa fare oggi con le nostre conoscenze.

    Un’altra cosa che non ho capito: ma 1 mg di fina toglie più DHT di 5 mg?

  4. Nel prossimo articolo scriverò delle strade percorribili quando appunto gli anti-dht non funzionano molto. Diciamo che verrà riscoperta una vecchia conoscenza forse un po’ sottovalutata. Alcuni storceranno il naso perché vorrebbero solo cose nuove per sperare, io invece sto vedendo che in questo momento si sta trovando come far funzionare meglio le cose che già abbiamo a disposizione.

    Ciao

    MA – r l i n

  5. Un’altra cosa che non ho capito: ma 1 mg di fina toglie più DHT di 5 mg?

    Sono due studi diversi, quello dei 5 mg è meno recente, forse è stato il primo a misurare il DHT dello scalpo. Quelli recenti magari sono più specifici e precisi. In quello studio prendevano delle biopsie per poi omogenizzarle e rilevare il DHT presente, ora magari il metodo non è cambiato, ma lo si è perfezionato e comunque a noi interesserebbe più che il DHT dello scalpo proprio quello che presente nei follicoli e in particolare nella loro papilla dermica.

    Altra cosa: quella situazione in cui il DHT entra dalle "porte di servizio" è importante quando non si hanno risultati, non è quindi comune a tutti gli utilizzatori di fina, duta o altri anti-dht che inibiscono le 5 alfa reduttasi. Anche se è possibile che pure chi ha risultati possa averne di migliori bloccando anche quelle "porte di servizio" che però in questi casi potrebbero non essere così importanti.

    Ciao

    MA – r l i n

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