Minoxidil orale: gli ultimi studi

Minoxidil orale studi recenti sui dosaggi: ecco i risultati molto interessanti.

Breve storia del “minox”

Minoxidil nasce come farmaco a uso orale contro l’ipertensione resistente ad altri farmaci con dosi da 20 fino a 100 mg. In seguito agli effetti collaterali sulla crescita di peli e capelli, negli anni 1980 del secolo passato si afferma come topico in lozione al 5 e al 2% per contrastare la calvizie comune maschile e femminile. Minoxidil topico diventa così il primo farmaco ufficialmente approvato per l’alopecia androgenetica maschile e per l’alopecia femminile.

Minoxidil orale studi sul rilancio a basse dosi

Fino a pochi anni fa, l’uso di minoxidil orale in funzione anticalvizie era qualcosa di aneddotico. A metà dello scorso decennio lo specialista australiano prof. Rodney Sinclair lo propone e lo sperimenta a basse dosi giornaliere di pochi milligrammi. Da allora l’uso di minoxidil orale a basse dosi contro la calvizie comune si è molto diffuso grazie alla prescrizione di numerosi dermatologi di tutto il mondo specializzati in tricologia, la scienza che studia i problemi di capelli e i possibili rimedi.

Fig.1: Il prof. Rod Sinclair nella sua clinica a Melbourne. Credits: Sinclair Dermatology.

Risponditori e non

Minoxidil topico ha gratificato milioni di persone portando alla ricrescita dei capelli senza dare effetti collaterali se non minori. Allo stesso modo, altri milioni di utilizzatori non hanno ottenuto nessun risultato soddisfacente. Così, a partire dagli ultimi decenni, gli utilizzatori di minoxidil si possono dividere in risponditori e non risponditori al farmaco.

Il solfato è l’attivo

La forma attiva di minoxidil è il solfato. Soprattutto in passato si è molto usato in lozione il minoxidil solfato, ma questo è stato poi soppiantato dall’utilizzo di minoxidil base, ossia semplice minoxidil. Questo perché il solfato risulta molto instabile in soluzione. A convertire minoxidil in minoxidil solfato ci pensa un enzima chiamato sulfotransferasi (SULT1A1) che è presente nelle cellule bersaglio del minoxidil nei follicoli dei capelli.

Carenza di SULT1A1

Questo enzima non abbonda nello stesso modo in tutti i soggetti. Inoltre, pare che proprio il processo androgenetico della calvizie porti a una riduzione di questo enzima nei follicoli dei capelli affetti da calvizie. Stando ad alcuni studi, l’altro farmaco approvato per la calvizie androgenetica, ossia finasteride, riducendo il DHT manterrebbe alta l’espressione di questo enzima nei follicoli dei capelli.

Questo spiegherebbe perché l’accoppiata minoxidil e finasteride ha dimostrato di dare risultati di ricrescita dei capelli superiori alla somma delle ricrescite che si possono ottenere con l’uso di uno solo dei due farmaci.

Il perché dell’efficacia

Alcuni ricercatori hanno, quindi, ipotizzato che la differenza tra risponditori al minoxidil e non risponditori sia proprio da ricercare nella concentrazione di questo enzima dei follicoli dei capelli. Per lo stesso motivo, minoxidil sarebbe più efficace contro le calvizie appena iniziate, dove si suppone che l’enzima sia ancora abbondante nei follicoli dei capelli. Un modo per garantire la solfatazione del minoxidil è la sua assunzione orale. Questo perché il farmaco verrebbe reso attivo dall’enzima nel fegato e, quindi, perverrebbe ai follicoli nella sua forma attiva.

Assunzione sublinguale

Sul Minoxidil orale studi recenti affrontano anche l’assunzione dei farmaci non ingerendoli ma lasciandoli sciogliere sotto la lingua affinché entrino direttamente nella circolazione sanguigna è andata diffondendosi negli ultimi anni. Anche per minoxidil è stata proposta una formulazione per il rilascio sublinguale per evitare il passaggio nell’apparato digerente e nel fegato. Questi passaggi non diretti nel flusso sanguigno possono, infatti, finire per intossicare il fegato e l’apparato digerente.

Con l’assunzione sublinguale è anche possibile ridurre al minimo il dosaggio del farmaco riducendo appunto i vari passaggi, la degradazione e la dispersione a livello gastrico, intestinale ed epatico.

Fig.2: La scala Sinclair a 5 stadi per l’alopecia femminile. Credits: Researchgate.net.

Lo studio di Sinclair

Proprio un recente studio del dr. Sinclair ha riguardato l’assunzione per oltre sei mesi fino a un anno di minoxidil sublinguale nel dosaggio di soli 0,45 mg.  Questa formulazione è stata testata su 64 soggetti con calvizie sia maschile che femminile. I controlli sono stati fatti ogni tre mesi seguendo sia un indice dello stesso Sinclair, che divide la gravità della calvizie in 5 stadi, sia per il vertex dei soli maschi, l’IGA (Investigator Global Assessment). Questo è un indice molto usato nella ricerca tricologica che va da -3 a +3 contando tre gradi di peggioramento e tre gradi di miglioramento con lo zero che significa che la situazione è rimasta invariata.

Risultati

Dopo un anno di utilizzo, il recupero medio è stato di poco superiore a 1 grado su 5 nell’indice Sinclair. Questo potrebbe essere paragonato al recupero di un grado della classica scala Hamilton-Norwood della calvizie maschile e della scala Ludwig della calvizie femminile. Peraltro, i maschi hanno recuperato un poco di più delle femmine, superandole negli ultimi tre mesi, ossia dal nono al dodicesimo.

Più importante ancora è risultata la variazione dell’indice IGA per il solo vertex dei maschi che a 12 mesi è risultato di +2,63 ossia molto vicino al +3 che significa “molto migliorato”.

Effetti indesiderati

Il minoxidil orale è temuto soprattutto per i possibili effetti sistemici. Essendo questo un farmaco per ridurre la pressione si temono i coinvolgimenti dell’apparato cardiovascolare con la riduzione della pressione sanguigna. Nello studio su minoxidil sublinguale a 0,45 mg, l’effetto indesiderato maggiore è risultata l’ipertricosi lieve che si è manifestata nel 12,5% dei soggetti trattati. In pratica 8 donne per cui sicuramente la crescita eccessiva dei peli è avvertita maggiormente come problematica. Il 7,8% dei soggetti trattati, tre maschi e due femmine, hanno avuto dei leggeri capogiri in seguito a cambiamenti di postura. Solo il 3,1% dei partecipanti al test, ovvero due donne, ha avuto gonfiore alle caviglie.

Cambiamenti di pressione

Solo la pressione massima media dell’intero campione si è abbassata dopo sei mesi di somministrazione passando da 126.27 a 121,22 mmHG per poi rimanere agli stessi livelli dopo un anno di trattamento. Invece, la pressione minima media è rimasta intorno a 76-77 mmHG in tutte le rilevazioni.

Fig.4: Assunzione di una formulazione sublinguale di un farmaco.

Minoxidil orale studi sulla formulazione migliore: quale può essere?

Secondo gli autori dello studio gli effetti collaterali indesiderati sono risultati inferiori a quelli registrati con il normale uso orale di minoxidil a basso dosaggio contro la calvizie. I risultati sarebbero almeno analoghi a quelli ottenuti con l’uso di dosaggi orali maggiori. Quindi, l’intuizione di poter ottenere buoni risultati usando una dose molto bassa per via sublinguale risulterebbe fondata.

Lo studio clinico più recente

Questo primo test ha portato Sinclair e colleghi ad allestire un altro studio clinico di fase 1B randomizzato a doppio cieco con gruppo di controllo sempre riguardante sia la calvizie maschile che quella femminile. Sono stati reclutati 40 pazienti maschi e femmine con età da 30 a 65 anni: i primi con calvizie maschile di grado da 3 a 5 della scala Hamilton Norwood, le seconde con calvizie femminile da grado 2 a 5 della scala Sinclair. A 20 pazienti è stata somministrata per 24 settimane la formulazione di minoxidil sublinguale a 0,45 mg, agli altri 20 il solo placebo.

Test a dosaggi maggiori

Su dodici pazienti, è stata avviata successivamente un’estensione dello studio sempre di 24 settimane in cui hanno ricevuto 1,35 o 4,05 mg di minoxidil sublinguale al giorno. In questa estensione dello studio, i pazienti erano a conoscenza dell’assunzione di minoxidil e dei rispettivi dosaggi.

Efficacia su frontale e vertex

In questo studio e nella sua estensione, è stato utilizzato il metodo principale per valutare l’efficacia di un sostanza contro la calvizie. Si tratta della conta dei capelli terminali, ossia dei fusti superiori a 40 micron di spessore, per cm². Peraltro, è stata fatta un’opportuna distinzione tra i capelli cresciuti sul frontale e quelli cresciuti sul vertex, ossia sulla sommità dello scalpo.

Con la formulazione di minoxidil sublinguale di 0,45 mg al giorno a 24 settimane si è avuto un incremento medio di 4 capelli terminali per cm² sul frontale e di 9 capelli per cm² sul vertex.

Esiti molto buoni

Notevoli in particolare i risultati dell’estensione dello studio con i due dosaggi maggiori di 1,35 e 4,05 mg. Con il dosaggio di 1,35 mg dopo 24 settimane, la conta dei capelli terminali per cm² mostrava un incremento di 10 capelli sul frontale e di 26 sul vertex. Eccezionali gli esiti con il dosaggio di 4,05 mg che indicano un incremento di 38 capelli terminali per cm² sul frontale e di 88 per il vertex il tutto in solo 24 settimane.

Ovviamente il campione dell’estensione dello studio con dosaggi maggiori di 0,45 mg è molto limitato e gli autori rimandano a studi successivi per stabilire i dosaggi più efficaci e meno problematici di minoxidil sublinguale.

Con dei limiti

Non tutti i pazienti di questo test hanno però avuto miglioramenti. Con il dosaggio maggiore di 4,05 mg hanno avuto risultati su frontale e vertex quattro pazienti su sei. Con il dosaggio di 1,35 mg solo un paziente su sei ha migliorato il frontale, mentre tre hanno migliorato il vertex. Con il dosaggio di base di solo 0,45 mg, 18 pazienti, ossia il 45% del campione, hanno avuto miglioramenti sul frontale, mentre 22, ossia il 55%, ha avuto miglioramenti sul vertex.

Numeri da trapianto

Tenendo conto che nelle zone diradate dalla calvizie avanzata come quella esaminata nello studio clinico, i capelli terminali risultano ridotti a meno di 20 per cm2 e l’incremento medio di 88 capelli per cm2 sul vertex dei quattro pazienti trattati con dosaggio di 4,05 mg è paragonabile a quanto si può ottenere con i migliori trapianti. Lo stesso si può dire del frontale dove di norma la densità è minore e un incremento di 36 capelli per cm2 sarebbe anche in questo caso analogo a quello che si ottiene coi trapianti.

Ricordiamo che la densità originale media è di circa 160 capelli terminali per cm² e che la calvizie viene individuata ad occhio nudo quando questa densità scende sotto gli 80 capelli per cm². I trapianti hanno come obiettivo quello di riportare le zone diradate a quest’ultima densità.

Fig.5. La densità raggiunta con un trapianto di capelli può essere raggiunta anche da minoxidil sublinguale?

MInoxidil orale studi sulla sicurezza

La sicurezza del minoxidil sublinguale è stata testata solo per la dose iniziale di 0,45 mg che porta a una concentrazione media di minoxidil nel plasma di 1,62 ng/mL. In pratica, questa concentrazione è inferiore di più di 10 volte alla dose di 20 ng/mL che è considerata la soglia per avere degli effetti sulla circolazione sanguigna.

Rapporti e confronti

Per Minoxidil orale studi come quelli citati ci portano a chiederci che risultati si sarebbero potuti avere se il secondo test fosse durato con il primo 12 mesi anziché solo 6 mesi (24 settimane). Nel primo studio, i risultati a 6 mesi con la dose di 0,45 mg sono praticamente raddoppiati a 12 mesi. Quindi, bisognerebbe capire se dosaggi così bassi possano portare agli stessi risultati della dose maggiore di 4,05 mg, ma su un periodo più lungo.

In altre parole bisognerebbe capire se le dosi maggiori velocizzano solo l’ottenimento dei risultati rispetto alle dosi inferiori.

Meglio sublinguale?

Alcuni specialisti hanno accolto questi studi con entusiasmo, ma hanno messo in dubbio che la formulazione sublinguale possa essere più efficace della semplice assunzione orale del farmaco a basso dosaggio.

Questo il commento di un specialista, il dr. Mirmirani:

“Gli autori suggeriscono che il minoxidil sublinguale può avere una migliore biodisponibilità e meno effetti emodinamici evitando il metabolismo epatico di primo passaggio. Il minoxidil sublinguale diventerà una pietra miliare? Anche se i dati di questo studio sono positivi, ci vorrà qualcosa di più per convincermi che sia significativamente migliore del normale minoxidil orale. Pochissimi dei miei pazienti che assumono minoxidil a basso dosaggio contro la calvizie interrompono il farmaco a causa degli effetti collaterali. L’altra considerazione è il costo. Il minoxidil orale è un farmaco economico, generico, che è coperto dai benefici medici“.

Noi più semplicemente ci chiediamo se minoxidl orale non possa essere comunque preso come sublinguale senza un’apposita formulazione, come si fa solo con alcuni farmaci. Pare, infatti, che la maggior parte dei farmaci se posti sotto la lingua siano assorbiti in modo incompleto o irregolare. Se questo non fosse il caso e se venissero confermati i migliori risultati dell’assunzione sublinguale, sarebbe solo questione di cambiare la modalità di assunzione orale.

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