Il DHT e la senescenza
Il principale ormone androgeno coinvolto nella calvizie comune, il DHT, promuove la senescenza delle cellule della papilla dermica dei follicoli dei capelli. Secondo una recente pubblicazione di ricercatori sudcoreani, ridurre la senescenza delle cellule di papilla dermica indotta dal DHT è importante per la prevenzione della calvizie. I ricercatori concordano sul fatto che la disfunzione mitocondriale è un fattore cruciale nell’indurre la senescenza nelle cellule esposte ad alte concentrazioni di DHT.
Le cellule senescenti sono cellule funzionanti, ma non in grado di proliferare per i danni apportati all’integrità del genoma e del proteoma. Questi danni sono dovuti alle disfunzioni dei mitocondri dovute all’accumulazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) a livello mitocondriale.
Livello mitocondriale
Le sostanze come finasteride, dutasteride, serenoa e altre di derivazione naturale che agiscono sugli enzimi 5 alfa reduttasi per inibire il DHT non agiscono a livello mitocondriale per ridurre la disfunzione indotta dal DHT. Pertanto, i ricercatori si sono proposti di trovare sostanze che agiscano sul mantenimento delle funzioni fisiologiche delle cellule della papilla dermica dei follicoli dei capelli.
Fig.1: I mitocondri sono come delle centraline energetiche che forniscono energie per le attività cellulari.
I ruolo delle ROS
Le specie reattive dell’ossigeno prodotte a livello dei mitocondri (mtROS) portano alle disfunzioni quando viene incrementata la membrana associata ai mitocondri del reticolo endoplasmatico (MAM). In particolare, i ricercatori hanno mostrato che quando la formazione della MAM viene alterata avvengono dei cambiamenti nelle funzioni cellulari preposte all’omeostasi del calcio, nella produzione delle ROS, nell’autofagia e nel metabolismo lipidico.
I ricercatori ritengono che per ridurre la senescenza delle cellule della papilla dermica sia importante scoprire il meccanismo che porta all’accumulazione di calcio a livello mitocondriale dipendente dalla MAM in risposta ai segnali di trasduzione indotti dal DHT.
Le cianidine
A questo scopo, gli autori della pubblicazione ritengono che possano essere utili le cianidine. Questi sono i principali pigmenti in vari frutti, fiori e foglie. Sono potenti antiossidanti con un potenziale terapeutico anti-invecchiamento, anti-cancro, anti-infiammazione, e anche neuro e cardio-protettivo.
Le proprietà bioattive delle cianidine sono associate alla regolazione delle funzioni mitocondriali. Inoltre, le cianidine hanno effetti protettivi su varie malattie attraverso la regolazione del numero di copie mitocondriali, della respirazione mitocondriale, del potenziale di membrana mitocondriale e dell’autofagia dei mitocondri.
C3A (Cianidina-3-O-arabinoside)
I ricercatori hanno testato alcune cianidine e la più potente nel ridurre le mtROS è risultata C3A (Cianidina-3-O-Arabinoside). Hanno, quindi, condotto diversi test usando questa cianidina e l’hanno confrontata con altre sostanze che hanno azioni analoghe tra cui la apocinina o acetovanillone, un composto naturale simile alla vanillina, e Adezmapimod (SB203580). Inoltre, in alcuni test è stato utilizzato mitoTempo, un antiossidante mitocondriale specifico.
La misura della senescenza
Nei test è stata rilevata la senescenza delle cellule di papilla dermica con la misurazione dell’enzima beta galattossidasi. Il trattamento con DHT aumenta questo enzima e, quindi, la senescenza di queste cellule fondamentali per la crescita dei capelli. Le sostanze sperimentate, C3A compresa, riducono l’espressione di questo enzima e di conseguenza agiscono contro la senescenza cellulare.
Fig.2: I colori dei vegetali dal giallo, all’arancione e al rosso sono dovuti ai carotenoidi, dal rosso, al blu, al viola, sino al nero sono dovuti agli antociani. Hanno tutti spiccate attività antiossidanti.
Le cellule staminali
Un test significativo è stato quello in cui si è rilevata la proliferazione delle cellule staminali dei follicoli coltivate insieme alle cellule della papilla dermica e trattate con DHT con e senza C3A. Le colture cellulari trattate con il solo DHT hanno visto il blocco della proliferazione delle cellule staminali. Il pretrattamento con C3A ha, invece, evitato il blocco della proliferazione delle staminali.
I fattori della calvizie
Nella calvizie comune sono notoriamente all’opera dei fattori che vengono attivati dagli ormoni androgeni e dal DHT in primo luogo. In questa ricerca, si è potuto constatare che fattori come DKK-1, Tgf-β, IL-6 (interleuchina 6) attivati dal DHT nelle colture cellulari vengono ridotti ai livelli dei campioni non trattati con il pretrattamento con C3A.
Il recettore AR
I ricercatori hanno anche testato gli effetti di C3A sul recettore degli androgeni delle cellule della papilla dermica dei follicoli piliferi. Il DHT aumenta l’espressione del recettore degli androgeni (AR), ma il trattamento con C3A la riduce. Il recettore degli androgeni si lega appunto agli androgeni (quindi al DHT) e trasloca nel nucleo delle cellule dove attiva i geni androgeno-dipendenti come quelli della calvizie comune.
La somministrazione di C3A sopprime la traslocazione del recettore nel nucleo delle cellule.
Una volta entrato nel nucleo il recettore AR legato all’ormone dà luogo alle attività di trascrizione per produrre gli effetti degli androgeni. Il DHT aumenta l’attività di trascrizione del 250%, ma il pretrattamento con C3A riduce l’attività ai livelli delle cellule di controllo a cui non è stato somministrato il DHT.
Azioni diverse del DHT
Per la traslocazione nel nucleo di AR occorre che una proteina “heat shock” (da choc di calore) sia fosforilata e si leghi ad AR. Si tratta della proteina HSP27 (“Heat Shock Protein 27”) la cui fosforilazione viene incrementata dal DHT e ridotta dal trattamento con C3A. I ricercatori hanno potuto evidenziare come la senescenza delle cellule della papilla dermica indotta dal DHT non dipenda dal suo legame con il recettore, ma sia indipendente. In questo caso, C3A avrebbe una doppia azione contro il DHT, una sul recettore AR del citoplasma e l’altra su un altro recettore presente sulla membrana della cellula.
Due tipi di recettore
Nelle cellule esistono due tipi di recettore AR: il recettore citoplasmatico e il recettore che sta sulla membrana cellulare (mAR). I due recettori dipendono da loci genetici differenti e sono diversi anche come struttura. Dopo aver eseguito i test sull’AR citoplasmatico silenziando mAR, i ricercatori si sono occupati del recettore della membrana. Il DHT legandosi a questo recettore sintetizza le specie reattive dell’ossigeno (ROS) che portano alla senescenza cellulare. Sia l’apocinina che C3A inibiscono questo processo.
Eccesso di calcio
In particolare, questi meccanismi biochimici portano a un accumulo eccessivo di calcio nei mitocondri e questo genera la senescenza che viene indotta dal DHT e inibita da composti come C3A. In questo è coinvolta una proteina chinasi denominata P38 su cui agiscono in modo opposto il DHT e C3A: il primo attivando, la seconda inibendo, la NADPH ossidasi, un enzima che produce le ROS.
Le prove dal vivo
Anche in questo lavoro non sono mancate le prove dal vivo sui topi di laboratorio. A questi è stato somministrato DHT e C3A, apocinina e Adezmapimod (SB203580) che agisce in modo analogo su P38. C3A ha annullato gli effetti del DHT nel rallentare la crescita dei peli dorsali, mentre apocinina e il farmaco hanno accelerato la crescita. Il numero dei follicoli non è risultato ridotto negli esemplari trattati con il solo DHT, ma i bulbi dei follicoli sono risultati più piccoli con tre settimane di trattamento. Mentre con l’applicazione di C3A e degli altri attivi sono state mantenute le dimensioni dei bulbi dei follicoli.
Fig.3: Le dimensioni dei follicoli non trattati (vehicle) trattati con solo DHT e con DHT e i tre diversi attivi. (da questa pubblicazione).
Fig.4: I risultati dell’applicazione degli attivi per tre settimane (da questa pubblicazione).
Spessore della cute
Il DHT ha confermato la sua azione di riduzione dello spessore della cute. Invece, il trattamento con C3A e con apocinina, e con il farmaco di sintesi hanno mantenuto lo spessore cutaneo ai livelli del gruppo trattato solo con i veicoli. Si noti che gli attivi sono stati tutti applicati sulla cute ogni due giorni. Mentre, il DHT è stato somministrato con iniezioni peritoneali di 1 mg per 3 giorni distribuiti lungo due settimane.
Induzione dell’anagen
L’analisi si è spinta anche a rilevare la presenza del marcatore Ki67 che caratterizza la fase anagen del ciclo dei follicoli piliferi. Il numero di cellule positive a Ki67 si è ridotto nei follicoli del gruppo trattato con il solo DHT, ma il trattamento con C3A ha invece aumentato il numero di cellule positive a Ki67. Questo significa che C3A potrebbe indurre l’anagen come fa il minoxidil.
Aronia per capelli
I ricercatori nel puntare su C3A si sono mossi dagli studi sull’Aronia melanocarpa. I frutti neri di questa pianta sono ricchi di cianidine, ma C3A, grazie a delle particolari caratteristiche strutturali, possiede le più elevate proprietà antiossidanti. In un’altra recente pubblicazione era stata evidenziata l’azione degli estratti di Aronia nel contrasto dell’ipertrofia prostatica benigna che è notoriamente dipendente dal DHT. In particolare, era stata evidenziata l’azione di altre due cianidine, la crisantemina o cianidina-3-glucoside e la cianidina-3-xyloside.
Non il classico anti-DHT
Le sostanze cosiddette anti-DHT come finasteride, dutasteride o gli attivi naturali come serenoa ed ajuga, inibiscono gli enzimi 5 alfa reduttasi che trasformano il testosterone in DHT. La cianidina C3A di questo studio non fa nulla di simile, anche se lo studio è basato sulle azioni a livello di cellule della papilla dermica del DHT. C3A contrasta questo ormone indirettamente, ovvero ne contrasta le attività e non la sua formazione.
Antiandrogena e antiossidante
Le azioni a livello di recettore AR di C3A sono analoghe a quelle degli antiandrogeni recettoriali. Questa cianidina agisce a livello di recettore e delle sua traslocazione nel nucleo. Agisce poi sul recettore AR di membrana in funzione antiossidante e di contrasto alla senescenza delle cellule, che invece è promossa dal DHT ma sicuramente anche dagli altri androgeni (seppure in misura minore).
Il recettore trascurato
I reali effetti di C3A e degli estratti di Aronia per capelli e calvizie comune sono sicuramente ancora da verificare. Tuttavia, lo studio coreano è meritevole per aver evidenziato il ruolo del recettore androgeno della membrana cellulare. Sin qui la tricologia si è occupata quasi esclusivamente del recettore AR presente nel citoplasma all’interno della cellula. Qui si evidenzia che anche il recettore esterno ha effetti negativi sulle cellule della papilla dermica dei follicoli e può essere, quindi, un obiettivo delle terapie di contrasto alla calvizie.
Meglio gli anti-DHT sistemici?
Il ruolo del recettore AR di membrana nel promuovere la senescenza delle cellule di papilla dermica può rappresentare una conferma della maggiore efficacia degli anti-DHT presi oralmente per avere azione sistemica. Questa notoriamente porta a una significativa riduzione del DHT nel siero del sangue. Il DHT nel circolo sanguigno è quello che affluisce già formato alla papilla dermica, quindi una sua riduzione riduce anche la promozione dei fattori che portano alla senescenza cellulare mediata dal legame di questo ormone col recettore AR di membrana.
Attivi complementari
Composti che agiscono nel modo di C3A, ossia come antiandrogeni recettoriali e antiossidanti in funzione di contrasto alla senescenza cellulare, non sono alternativi agli anti-DHT, ma sono semmai complementari a questi. Soprattutto possono essere complementari agli anti-DHT topici come finasteride e dutasteride per colmare il divario in efficacia rispetto alla loro assunzione orale.
La concentrazione fa la differenza
L’Aronia per capelli, i cui frutti contengono queste cianidine, è già disponibile in vari prodotti soprattutto di tipo alimentare tra cui gli integratori. Esistono alcuni prodotti contenenti Aronia per capelli sia ad uso topico che in alcuni preparati. Va comunque evidenziato che occorrerebbero per lo meno degli estratti titolati in cianidine, dal momento che non esistono al momento prodotti contenenti questi attivi isolati.
Concentrazioni basse di questi attivi potrebbero risultare di scarsa efficacia. Si tenga, infatti, conto che per C3A sono state usate in questo studio per le applicazioni topiche concentrazioni circa 5 volte maggiori di quelle di apocinina e circa 500 volte maggiori rispetto al composto sintetico Adezmapimod.
APPROFONDIMENTI
Un’affermazione sfrontata: non basta lavorare sulla crescita dei capelli (parte I)
PRODOTTI CORRELATI
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Integratore alimentare a base di estratto secco di Mela Annurca, Serenoa repens (Saw palmetto), Mela titolata al 4% in procianidina B2, Fillanto, radice di Ortica con Betasitosterolo
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No, il problema per i capelli non è solo la senescenza, ma è “anche” la senescenza. Questo studio può essere importante perché ci ha ricordato il ruolo di un altro recettore androgeno, quello sulla membrana, il suo ruolo sembrava marginale, invece ha degli effetti, in particolare porta alla generazione di ROS a livello mitocondriale e da qui all’invecchiamento cellulare, che non vorrebbe ancora dire nulla perché le cellule senescenti funzionano comunque, solo che non si moltiplicano, quindi se hai una papilla dermica rimpicciolita dall’aga, è difficile senza moltiplicazione delle sue cellule riportarla alle dimensioni normali.
Ciao
MA – r l i n
Sarebbe parso bello anche a me che una sostanza naturale fosse più potente di una sintetica dopo tanti anni di ricerche che mai mostravano un caso di questo genere. Purtroppo è un errore (doppio) del testo, infatti nella lunga didascalia della Fig.3 si può leggere:
[I]Cells were treated with [B]Apocynin (100 μM) [/B]for 30 min andexposed to DHT for 2 h. C Cells were stained with H2DCFDA and analyzed by flow cytometer. N = 3. D Phosphorylated p38 expression level was analyzed by western blot analysis. N = 4. E Cells were treated with Apocynin for 30 min and exposed to DHT for 72 h. SA-β-gal activity assay was performed, and blue stained cells of total cells were counted. N = 5. F Cells were treated with [B]SB203580 (1 μM)[/B] for 30 min and exposed to DHT for 24 h. Phosphorylated p38 and HSP27 expression levels were analyzed by western blot analysis.[/I]
Sono tutte micro-molarità e non millimolarità come dovrebbe essere corretto per una comparazione.
Ciao
MA – r l i n
Se non è espressamente indicato nel testo è più probabile pensare a un errore visto che la “mu” (o più correttamente “mi” in greco antico) é un carattere di stampa con cui si fa facilmente confusione.
Nella fig.3 l’unità di misura è del tutto concorde tra le tre sostanze. Ammesso che ci sia discrepanza tra le concentrazioni in vitro e quelle in vivo non si capirebbe come una sostanza che non ha superperformato in vitro venga poi ridotta drasticamente relativamente alle altre due per i test in vivo. Di solito si fa appunto il contrario, in vivo si usano dosaggi maggiori, qui avrebbero usato correttamente concentrazioni maggiori per le altre due sostanze e non per la prima? Non è logico (anche se la prima è quella principale dello studio…).
Ciao
MA – r l i n
Tutti i valori, non solo quelli degli attivi, ma anche di Tempo e altre cianidine testate, sono espressi in micro-molarità, tranne questi due. Aggiungo che questo è un errore che ho trovato anche in altri paper.
Ciao
MA – r l i n
Quindi in vivo a due sostanze hanno moltiplicato per 1000 il dosaggio (concentrazione) usato in vitro e alla C3A solo 500 volte ossia la metà, mi sfugge la logica di queste moltiplicazioni differenziate.
Ciao
MA – r l i n
E’ poco chiaro sia l’agire in un senso che nell’altro, per questo pensavo a un errore di stampa, nel senso che gli attivi di comparazione sarebbero restati alla stessa concentrazione usata in vitro e quello “protagonista” del paper alzato di 500 volte per fargli fare una degna figura.
Ciao
MA – r l i n
Dovresti scrivere a:
*Correspondence: [B][email]hjhan@snu.ac.kr[/email] [/B]
che dovrebbe essere il [B]dr. Ho Jae Han[/B]
[I]Department of Veterinary Physiology, College of Veterinary Medicine,
Research Institute for Veterinary Science, and BK21 Four Future Veterinary
Medicine Leading Education & Research Center, Seoul National University,
Seoul 08826, South Korea[/I]
Ciao
MA – r l i n
L’estrazione è di questo tipo:
[I]n brief, the freeze-dried powder of Aronia melanocarpa Nero fruits was extracted with 70% ethanol by adding 100 g of the dried powder to 2 L of 70% ethanol using a high pressure homogenizer (Micronox, Seongnam, Korea) at room temperature. The intermediate extract was additionally extracted under reduced pressure condition using a rotary evaporator in 40 megapascal (Mpa) pressure at 30 °C for 2 h. The extract was concentrated with a rotary evaporator and lyophilized for 72 h in a lyophilizer (IlshinBioBase, Dongducheon, Korea). The resulting powder was used as AM-Ex and stored at −20 °C until further use. The cyanidine-3-O-galactoside content of AM-Ex was analyzed using an HPLC (Ultimate 3000, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). The content of cyanidin-3-O-galactoside was [B]2408 mg /100 g of AM-Ex.[/B][/I]
La resa finale è buona con l’attivo al 2,4% ma si tratta di un estratto che poi dovresti mettere a sua volta in lozione diluendo la concentrazione. a quanto ho capito tu ti fermeresti a mettere l’estratto in idroalcoolica e a usarlo direttamente, magari funziona comunque per i capelli.
Ciao
MA – r l i n
Sì puoi utilizzarlo puro a questo punto. Se vuoi proprio fare una cosa a concentrazione più elevata puoi farlo asciugare, seccare, diventa una polvere che puoi inserire in una soluzione di 50 o anche 30 ml se si disperde omogeneamente. Ma se fai questo solo la soluzione finale avrà le caratteristiche della lozione con veicolante e idroalcolica desiderate, ossia puoi farla con alcool 50% acqua 25% e glicole 25% per l’assorbimento.
Ciao
MA – r l i n