Percorso WNT: dubbi e speranze per la calvizie

L'introduzione sul mercato del nuovo prodotto Bioscalin® ha portato l'attenzione sul percorso WNT/beta-catenina attivato da una nuova sostanza. Vediamo alcuni dubbi e qualche speranza sulla possibile efficacia degli attivatori di questo percorso biochimico.

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tutti i diritti riservati riproduzione consentita purchè sia citata la fonte "www.calvizie.net"

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Emulando la ciclosporina

Il nuovo prodotto Bioscalin® nasce dall’emulazione del meccanismo che porta alla ricrescita dei capelli con la ciclosporina A, un farmaco anti-rigetto. Infatti, si è sempre pensato che il farmaco in questione agisca anche a livello di capelli in due modi. Da un lato, inibendo la calcineurina; e dall’altro, impedendo che il fattore di trascrizione NFAT entri nel nucleo cellulare portando alla produzione di citochine infiammatorie che nel follicolo dei capelli bloccherebbero le staminali, le cellule che rigenerano i capelli ad ogni ciclo.

Differenze nei capelli umani

Un lavoro dei ricercatori dell’Università di Manchester pubblicato nel 2015 ha mostrato che la ciclosporina agendo sui soli fattori di trascrizione NFAT nei capelli umani induce la fase di crescita (anagen). Tuttavia, essa non inibisce la fase di arresto della crescita (catagen) come avviene negli animali da laboratorio. Pertanto, andava cercato un altro meccanismo attuato da questo farmaco per questo tipo di azione che avviene nell’uomo con l’assunzione di ciclosporina.

La scoperta del meccanismo

Nel lavoro successivo, il meccanismo che blocca il catagen e, quindi, prolunga la fase di crescita nei capelli umani veniva individuato nell’inibizione della proteina SFRP1. Quest’ultima, a sua volta, agisce inibendo il percorso WNT/beta-catenina.

Il farmaco e il suo analogo

La conferma di questa scoperta è avvenuta sperimentando il farmaco WAY316606, che inibisce SFPR1, e testandolo su capelli umani coltivati in vitro. Da qui, è partita la ricerca di altre molecole con la stessa attività del farmaco che ha portato al sopracitato prodotto Bioscalin®. Questo contiene una sostanza che non è considerata un farmaco, ma agisce nello stesso modo di WAY316606.


Fig. 1: Capello in fase catagen iniziale (dal sito della S.I.tri., Società Italiana di Tricologia).

La ciclosporina è superiore

Pertanto, la ciclosporina sui capelli umani agisce con l’inibizione del fattore di trascrizione NFATc1 a livello di cellule staminali della “sacca” (bulge) del follicolo, proprio come accade nei roditori usati in laboratorio. Di conseguenza, questo significa che attiva la fase di crescita. Per il prolungamento della fase di crescita nei capelli umani (a discapito, quindi, della fase catagen di arresto della crescita), la ciclosporina agisce in modo diverso sull’uomo rispetto ai roditori e lo fa inibendo SFRP1. Questo perché i fattori NFAT nell’uomo non sono presenti nella matrice (bulbo) del follicolo in questa fase.

Solo per gli effluvi?

Pertanto, le molecole che agiscono inibendo solo SFRP1 sarebbero meno efficaci della ciclosporina sulla ricrescita dei capelli potendo prolungare, ma non attivare, la fase di crescita. Probabilmente, è per questo tipo di attività specifica che il nuovo Bioscalin® è consigliato dal produttore per contrastare gli effluvi e non si fa cenno al trattamento della calvizie comune. In pratica, non riattiverebbe i capelli in fase di pausa (kenogen) e non ispessirebbe i capelli miniaturizzati. Eventualmente, promuoverebbe la crescita del capello in lunghezza, la quale però sarebbe limitata in termini assoluti e non garantirebbe una copertura significativa a livello estetico.

Percorso WNT al centro dell’attenzione

La ricerca sui capelli e sulle loro patologie negli ultimi anni sta insistendo parecchio sull’attivazione del percorso WNT/beta-catenina. Nel decennio precedente qualcosa di analogo è avvenuto per i fattori di crescita e in particolare per il VEGF. Almeno da quando si è visto che minoxidil, un farmaco nato come ipotensivo, portava al rilascio di questo fattore. Sono state testate molte sostanze che stimolano questo fattore di crescita, ma nessuna è riuscita a fare meglio di minoxidil sui capelli da curare. Il dubbio è che anche con il percorso WNT non si pervenga a individuare sostanze migliori di quelle di cui già si dispone nella lotta contro la calvizie.

Lo studio francese

Negli stessi anni in cui sono stati pubblicati gli studi sulla ciclosporina dell’Università di Manchester, altri ricercatori hanno indagato sui segnali molecolari prevalenti nell’alopecia androgenetica (calvizie comune). Tra gli studi recenti ne spicca uno francese molto esaustivo e completo che affronta la questione dell’attivazione del percorso WNT/beta-catenina.

Tipo 1 o tipo 2?

In questo studio francese, in cui sono stati osservati i geni più attivi e meno attivi in soggetti con e senza calvizie, per il percorso WNT viene evidenziato il sopra citato SFRP. Tuttavia, si tratta di SFRP2 e non SFRP1. In compenso, i ricercatori britannici nei loro studi parlano quasi solo di SFRP1.

L’unico passaggio che riguarda SFRP2 si trova nello studio sponsorizzato dalla ricercatrice Giuliani in cui si dice “WAY316606 inibisce l’attività SFRP1 di circa il 40%, mentre l’attività SFRP2 e SFRP5 è inibita solo di circa il 5% circa e di circa 2%, rispettivamente“. Un’inibizione modesta nel caso in cui i ricercatori francesi dovessero avere ragione.

Calvizie e vitamina D3

Lo studio francese sulla genetica della calvizie comune maschile è ricco di spunti interessanti. Insieme ai geni che inibiscono il percorso WNT/beta-catenina, vengono evidenziati geni collegati a una reazione immunitaria e infiammatoria, nonché geni collegati con il metabolismo della vitamina D3. In particolare, viene messo in luce il calcitriolo, il gene che codifica l’enzima che trasforma questa vitamina nella sua forma attiva. Questo enzima è rilevante in quanto nelle persone affette da calvizie risulta poco espresso a livello dei follicoli piliferi. Di conseguenza, sarebbe da sperimentare una terapia a base di topici con calcitriolo puro piuttosto che dei suoi analoghi, i quali sono gli attivi di alcuni farmaci topici usati contro la psoriasi.

Calvizie e capelli senza colore

Lo stesso enzima che rende carente la vitamina D3 attiva a livello di follicolo dei capelli sarebbe la causa della perdita della colorazione dei capelli miniaturizzati dalla calvizie. Questo perché è coinvolto anche nella carenza di tirosina idrossilasi, un enzima cruciale nella produzione di melanina per la colorazione dei capelli. Questa indicazione, oltre che per la calvizie, potrebbe risultare utile per contrastare i capelli grigi. Da studi precedenti , si è scoperto peraltro che proprio i capelli grigi dipendono come la calvizie dalla riduzione del percorso WNT/beta-catenina.

Fig. 2: Il dottor Nathan Hawkshaw il principale autore degli studi dell’Università di Manchester sull’azione di ciclosporina, WAY316606 e analoghi sulla ricrescita dei capelli.

Lo studio più recente

L’equipe di ricercatori dell’Università di Manchester ha appena reso disponibile uno studio (sempre sponsorizzato dalla Giuliani s.p.a.) in cui si è fatta luce sui diversi meccanismi che regolano il percorso WNT negli animali da laboratorio e nell’uomo. Nello specifico, si è visto che i meccanismi sono simili ma non identici e il ruolo di SFRP1 viene confermato nella crescita e rigenerazione dei follicoli dei capelli.

Unità follicolari sane

Anche questo ultimo studio è stato fatto su unità follicolari provenienti da trapianti e coltivate in vitro. Tuttavia, è stata utilizzata una nuova tecnica che permette di isolare i capelli in fase telogen e quelli all’inizio della fase anagen, ossia in fase terminale prima della fuoriuscita dello stelo dallo scalpo e nella fase iniziale di crescita. Questo è fondamentale per analizzare i fattori coinvolti nel passaggio tre le due fasi e, quindi, nella ricrescita. Si tratta però di innesti tratti dall’area donatrice utilizzati nei trapianti e, di conseguenza, non intaccati dalla calvizie. La scelta è comunque opportuna per vedere come dovrebbe essere la normalità nell’uomo, che è appunto leggermente differente da quanto riscontrato negli animali da laboratorio.

I risultati lasciano sperare

I risultati di questo studio confermano il ruolo fondamentale del percorso WNT nei follicoli umani sia a livello di cellule staminali che a livello della matrice dei follicoli. In particolare, vengono individuate due proteine WNT (WNT3a e WNT10a) come protagoniste della crescita e viene ribadito il ruolo di SFRP1 in entrambi i distretti. Questo potrebbe significare che gli inibitori dell’attività di questa proteina potrebbero rivelarsi utili anche contro la calvizie androgenetica. Invece, viene sminuito il ruolo di un altro inibitore del percorso WNT, vale a dire DKK1, legato agli androgeni e al DHT. Tuttavia, ricordiamo che l’analisi ha riguardato capelli non affetti da calvizie anche se di individui affetti dalla stessa.

Eparina e capelli

Approfondendo su SFRP1, apprendiamo che questa proteina si comporta come recettore dell’eparina, la sostanza anticoagulante, e degli analoghi proteoglicani. Questo legame stabilizza SFRP1 attivando la sua azione di riduzione del percorso WNT. Per cui, questa relazione potrebbe spiegare perché l’eparina e gli analoghi della stessa possono portare a degli effluvi e, forse, anche perché alcune sostanze usate per coagulare il sangue contro le emorragie, o la tecnica del PRP che ne fa uso, possono invece rafforzare i capelli.

 

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15 Commenti

  1. La causa scatenante e alimentante l’aga restano gli androgeni, senza questi non si innesca la cascata biochimica.

    Ciao

    MA – r l i n

  2. Potrebbe essere interessante il calcitriolo topico, visto che ne esistono parecchi in gocce, sarebbe qualcosa già disponibile da provare.
  3. I glisoamminoglicani se ricordo bene sono stati proposti contro l’aga, sarebbero probabilmente da evitate. Eparina e analoghi sono endogeni, ma vengono usati per sciogliere i coaguli con iniezioni. Ricordo che qui sul forum un utente parlava di capelli migliorati dopo un intervento chirurgico in cui poi gli avevano somministrati coagulanti per rimarginare prima le ferite. Ricordo poi di una nostra utente e mia amica cui era stata appunto data eparina e che aveva avuto un effluvio al che si era rivolta alla Tosti che era la sua dermatologa di riferimento che le aveva detto che l’eparina fa cadere i capelli.

    Non credo che anticoagulanti di altro tipo possano influire sull’aga o i capelli in generale, tuttavia la via opposta dei coagulanti è davvero sconsigliabile e pericolosa (a questo proposito vengono in mente gli estrogeni sistemici, pillola compresa, temuti appunto per la trombosi).

    Sì, sto usando calcitriolo, il Silkis, che un unguento dannato con paraffina e vaselina, vado a letto coi capelli conciati, poi metto l’ultima lozione a base alcoolica con la sterubina e la mattina ho i capelli a posto. Direi però di non imitarmi, il mio è stato un acquisto di impulso, il Silkis l’avevo già preso e poi abbandonato, non mi piace ungermi la testa, ma adesso sono in ballo e vorrei ballare. Il Silkis è roba per gente poco schizzinosa sui capelli, serve molto coraggio per spalmarselo (che poi c’è la menata della praraffina-vaselina e del petrolio che fa scattare tutti gli allarmi ai "naturalisti" della cosmesi):)

    Attenzione: io in gocce ho trovato e anche usato solo degli analoghi del calcitriolo, il Silkis è l’unico topico che contiene il vero calcitriolo, che io sappia.

    @oscar74
    L’analisi dei francesi era un confronto tra i geni degli agati e dei non agati, quindi SFRP1 avrebbe dovuto risultare almeno nei primi.
    Lef1 è una mia vecchia conoscenza io per un po’ di tempo utilizzavo gli estratti di timo ghindola animale per cercare di infilarcelo nei follicoli. E’ l’atto finale del percorso WNT è per forza se qualcosa porta a buon fine questo percorso si conclude con Lef1, è una tautologia, ma appunto nel 2010 era uscito uno studio che diceva che nei capelli con aga Lef1 latitava e invece beta-catenina abbondava…

    Infine mi pare che non abbiate letto l’ultimo studio Hawkshaw-Paus-Giuliani che è del Luglio di quest’anno. Qui SFRP1 pare che possa anche avere un ruolo nelle staminali del bulge e quindi nell’attivazione dell’aga. Sa un po’ di aggiunta tardiva e forzata infatti non è neanche troppo evidenziata, ma comunque qui parliamo di capelli non affetti dall’aga.

    Ciao

    MA – r l i n

  4. L’approccio della Giuliani non mi dispiace perché come detto sopra mi ricorda il mio continuo cercare una "smart therapy" :)

    Piuttosto i ricercatori mi sembrano un po’ accondiscendenti verso lo sponsor…

    Sui coagulanti tieni conto che entrano in gioco nel PRP ed è possibile che i veri attivi siano loro, o comunque abbiano un ruolo di un certo peso. Parliamo di vari attivi, ma ero capitato sul coridrato di protamina che è un antidoto all’eparina, in pratica un antiemorragico. è una proteina ricca di arginina:

    …pare che sostanze analoghe finiscano per rilanciare l’eparina (effetto rebound).

    Sulla vitamina D da tanti anni vedo studi che legano situazioni patologiche dei capelli con il VDR, ma si era capito da tempo che la soluzione all’aga non è con la somministrazione di vit.D. Però qui pare che ci sia un problema negli agati nella trasformazione nel calcitriolo che è la forma attiva. La vit.D serve sicuramente per gli effluvi e poi abbiamo visto che funziona per le vie alternative di sintesi del DHT.

    Ciao

    MA – r l i n

  5. Comunque queste cose sull’eparina e il SFRP1 vengono dalla pagina di Wikipedia su questa proteina, pagina che mi pare fatta piuttosto bene (l’affidabilità di Wikipedia dipende da chi scrive la pagina quindi è notoriamente molto variabile):

    Il passaggio cruciale (perché fa lo slalom tra alcuni studi) è questo:

    As a drug target
    Heparin and heparan sulfate (HS) are mammalian glycosaminoglycans with the highest negative charge density of known biological macromolecules. They bind by ionic interactions with a variety of proteins. Heparin is widely used as an injectable anticoagulant. SFRP1 are heparin-binding proteins, with the heparin-binding domain within the C-terminal region of the SFRP1 protein. In vitro studies show that SFRP1 is stabilizezd by heparin, suggesting that heparin or endogenous heparan-sulfate proteoglycan (HSPG) has the potential to promote SFRP1/Wnt binding by serving as a scaffold to facilitate interaction between SFRP1 and Wnt proteins.[31][32] Lowering HSPG levels in tissue have been shown to impair Wnt signaling in vivo, supporting the idea that HSPG plays an important role in Wnt signaling regulation. Furthermore, SFRP1 is tyrosine-sulfated at two N-terminal tyrosines; this modification is, however, inhibited by heparin. Tyrosine sulfation could partially destabilize the SFRP1 protein, which is supported by previous studies showing that SFRP1 is susceptible to degradation in the absence of heparin.[31] The finding that heparin can inhibit intracellular post-translational modification of SFRP1 was surprising. This indicates that heparin may inhibit the process of tyrosine sulfation, for example, by tyrosyl-protein sulfotransferases enzymes or sulfate donor pathways. Since heparin is highly negatively charged and cannot permeate the membrane, it must activate a signal transduction pathway to carry out its effect. It is well known that fibroblast growth factors (FGFs) bind heparin with relatively high affinity. HSPGs have also been shown to be involved in FGF cell signaling.[33][34] Zhong et al. revealed a specificity of FGFs and FGF receptors on SFRP1 accumulation, demonstrating that FGF and their receptors are involved in post-translational modification of SFRP1.[31] As stated above, SFRP1 has been shown to attenuate the malignant phenotype and decrease the growth of tumors. Thus, Heparin is a potential drug that could be used to stabilize and accumulate SFRP1 in cancer cells.[31]

    Anche lo zolfo, che ora sta andando molto con le lozioni anti-grey, a quanto ho capito, potrebbe fare da inibitore. Tieni conto che il percorso WNT attiva anche la melanogenesi.

    Ciao

    MA – r l i n

  6. Nelle lozioni anti-grey c’è proprio lo zolfo. Comunque a livello di lozione MSM (metilsulfonilmetano) si traduce in DMSO (dimetilsulfossido) che è per esempio un componente del Tiobec (acido alfa lipoico).

    Ciao

    MA – r l i n

  7. zolfo = MSM ? O altre forme? Effettivamente, l’effetto del MSM sembra proprio un aiuto per la crescita (Per I capelli già esistenti) , la velocizza e migliora gli esistenti. (Non ho mai provato le procianidine b2 ma penso sia un effetto simile)

    MSM velocizza la crescita,ha azione antiossidante molto potente,ma non aumenta i diametri

  8. Il Deltacrin l’ho messo in risalto anche nell’articolo precedente proprio per dire che l’attivazione del percorso WNT non è una novità del nuovo Bioscalin, è da alcuni anni che circolano dei prodotti a questo scopo.

    Per il DKK1, lo seguiamo qui da anni, interessante che stiano puntando su un prodotto ad hoc e mi fa piacere che ci sia il treonato (che ho fatto i casa anni fa proprio per questo discorso) e sopratutto la vit.D3 che rispunta sempre fuori e che di recente è appunto rispuntata fuori anche per il contrasto di questo DKK1.

    Nell’ultimo (penultimo in realtà) studio di Hawkshaw-Paus sponsorizzato dalla Giuliani il DKK1 viene sminuito in favore del SFRP1, ma va detto che il ruolo analizzato è quello che riveste nei capelli sani, con l’aga il ruolo di DKK1 è probabilmente maggiore visto che dipende proprio dal DHT:

    Ciao

    MA – r l i n

  9. Il Deltacrin l’ho messo in risalto anche nell’articolo precedente proprio per dire che l’attivazione del percorso WNT non è una novità del nuovo Bioscalin, è da alcuni anni che circolano dei prodotti a questo scopo.

    Per il DKK1, lo seguiamo qui da anni, interessante che stiano puntando su un prodotto ad hoc e mi fa piacere che ci sia il treonato (che ho fatto i casa anni fa proprio per questo discorso) e sopratutto la vit.D3 che rispunta sempre fuori e che di recente è appunto rispuntata fuori anche per il contrasto di questo DKK1.

    Nell’ultimo (penultimo in realtà) studio di Hawkshaw-Paus sponsorizzato dalla Giuliani il DKK1 viene sminuito in favore del SFRP1, ma va detto che il ruolo analizzato è quello che riveste nei capelli sani, con l’aga il ruolo di DKK1 è probabilmente maggiore visto che dipende proprio dal DHT:

    Ciao

    MA – r l i n

    buonasera Marlin,
    come si concilia il discorso sulla vitd3 con gli studi che parlano di aumento del (vado a memoria) 20/25% del testosterone dopo un anno di somministrazione a 3500 iu al giorno?

  10. Dovrebbe essere un anti-dht, in questo caso un potente anti-dht, più o meno l’inibizione delle 5 ar quasi totale per avere questo incremento del T, magari è un po’ questo e un po’ antiestrogenica, ma la cosa non è in contraddizione con i benefici sui capelli, anche se la riduzione degli estrogeni potrebbe controbilanciare un poco quella del DHT. Di certo miracoli non ne fa sull’aga, ma non mi pare si possa dire che dia peggioramento, inoltre con questa azione sul SFRP1 si potrebbe spiegare perché previene gli effluvi.

    Ciao

    MA – r l i n

  11. Vista la diffusione di questo tipo di prodotti aspettiamo delle testimonianze anche su questo forum, adesso è passato troppo poco tempo per qualsiasi attivo, anche per il più miracoloso.

    Ciao

    MA – r l i n

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