Prostaglandine buone e cattive per i capelli

Una recente pubblicazione ripercorre anni di ricerca sulle prostaglandine e il loro ruolo nella regolazione della crescita dei capelli e nella calvizie maschile e femminile. Eccone una sintesi.

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Cosa sono le prostaglandine?

Le prostaglandine sono acidi carbossilici insaturi con una struttura a 20 atomi di carbonio. Derivano dall’acido arachidonico. Sono molecole di segnalazione osservate nella maggior parte dei tessuti e hanno diverse funzioni. Tra queste spicca l’attivazione della risposta infiammatoria, la produzione di dolore e la febbre. L’enzima ciclossigenasi (COX) metabolizza l’acido arachidonico in prostaglandina H2 (PGH2), che è una sorta di prostaglandina di origine.

Le COX 1 e 2 portano alla sintesi della PGH2, da questa prostaglandina derivano poi tutti i cosiddetti prostanoidi, ossia le altre prostaglandine e i trombossani. Degli enzimi specifici trasformano la PGH2 in PGD2, che inibisce la crescita dei capelli, e in PGE2 e PGF2α che ne incentivano invece la crescita.

E quante sono?

La struttura molecolare della PGH2 può subire delle modifiche da parte di specifiche sintasi per produrre diverse isoforme di prostaglandine come la la prostaglandina D2 (PGD2), la prostaglandina E2 (PGE2) e la prostaglandina F2 alfa (PGF2α). Stando ad alcune ricerche le cellule dei follicoli dei capelli possono sintetizzare le prostaglandine e produrre PGE2 e PGF2α. I recettori delle quattro principali prostaglandine: PGE2, PGD2, PGF2α e prostaglandina I2 (PGI2) sono rilevabili nei follicoli piliferi.

E’ interessante notare che la PGD2 e la sua sintasi risultano espresse in modo maggiore nelle biopsie cutanee derivate da cuoio capelluto calvo maschile. La PGE2 e la PGF2α contribuirebbero ad accelerare la crescita dei peli nei topi e a proteggerli dall’alopecia.

Minoxidil e le COX

Il minoxidil, il noto farmaco approvato dalla FDA per la crescita dei capelli, stimola l’attività della COX-1. Questo implica che le prostaglandine a livello generale hanno un ruolo positivo nella crescita dei capelli. Sono stati creati diversi modelli di topi transgenici  che presentano una maggiore espressone di COX-2.  Questi topi transgenici hanno mostrato atrofia del pelo. Uno studio ha dimostrato che il modello di topo transgenico COX-2 sotto il controllo di un promotore per la cheratina 5, ha dato luogo sia a un ritardo nella formazione del follicolo pilifero, sia alla diminuzione della densità dei follicoli piliferi che all’ingrandimento delle ghiandole sebacee. In un’altra ricerca i topi transgenici che esprimono COX-2 in modo maggiore, utilizzando un promotore della cheratina 14 umana, hanno mostrato una chiara alopecia.

Utilizzando su questi topi il celecoxib, un inibitore specifico di COX-2, veniva ripristinata le crescita dei peli. Il che significa che l’alopecia dipendeva dalla maggiore attività di questo enzima.

Fig.1: Schema dei prostanoidi e dei loro effetti biologici sui follicoli piliferi tramite il loro legame con i rispettivi recettori (tratto e tradotto dalla pubblicazione qui illustrata).

Variazioni spazio-temporali

Un altro studio con topi transgenici che esprimono COX-2 in eccesso ha mostrato che questa condizione accelerava la fase di involuzione del pelo, ossia il catagen. Nei primi stadi di formazione del follicolo pilifero la COX-2 era rilevabile solo nella guaina epiteliale esterna e nella ghiandola sebacea. L’espressione di COX-2 diminuiva nella fase catagen per ridursi al minimo nella fase telogen. I livelli di espressione di COX-1 e COX-2 hanno mostrato delle variazioni spazio-temporali durante la formazione e il ciclo dei follicoli piliferi, influenzando la produzione di prostaglandine.

La PGD2 induce il catagen

Nello stesso studio LA COX-1 risultava presente anche nelle cellule della papilla dermica, mentre la COX-2 era esclusivamente espressa nello fase anagen nella papilla dermica. Sebbene l’attività della COX-2 fosse necessaria per la crescita precoce dei follicoli piliferi, il trattamento con PGD2 ha trasformato la fase anagen in fase catagen e ha portato a sviluppare alopecia.

Lo studio fondamentale

Nel famoso studio del 2012 Garza e altri ricercatori, tra cui Cotsarelis, hanno dimostrato per la prima volta che i livelli di espressione dell’enzima PTGDS e del suo prodotto, la PGD2, risultavano significativamente aumentati nelle aree con calvizie rispetto a quelle senza calvizie. Nello stesso studio i livelli di espressione della PGE2 e della PGF2α risultavano notevolmente ridotti nelle aree calve rispetto a quelle con i capelli.  Inoltre, i livelli di prostaglandine nei soggetti sani erano simili a quelli delle aree non calve dei soggetti con calvizie.

Nello stesso studio è stato anche rivelato che la PGD2 e il suo metabolita, 15-deossi-
Δ12,14-prostaglandina J2 (15-dPGJ2), sopprimono la crescita dei follicoli piliferi umani espiantati. Nei topi sopprimono la crescita del pelo attraverso il recettore DP2, ma non il recettore DP1.

cotsarelis

Fig.2: Il prof. Cotsarelis, coautore dello studio fondamentale sul ruolo della PGD2 nella calvizie.

Gli studi successivi

Negli anni seguenti diversi studi hanno avvalorato il ruolo della PGD2 e del recettore DP2 nell’alopecia dei topi e nella calvizie umana. E’ stato dimostrato che il recettore DP2 è espresso soprattutto nelle cellule della guaina epiteliale esterna e solo leggermente nelle cellule della papilla dermica. Con una concentrazione elevata di 15-dPGJ2 (5 μM) è stata soppressa in modo significativo la vitalità delle cellule della guaina epiteliale esterna, della papilla dermica e dei cheratinociti, in follicoli di capelli umani in coltivazione.

Testosterone e antiossidanti

Uno studio del 2017 ha esaminato la relazione tra PGD2 e testosterone nella cute. Questo studio ha dimostrato che trattando i cheratinociti umani con PGD2 aumenta la capacità di convertire l’androstenedione in testosterone. Allo stesso tempo aumenta il livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS) attraverso il 4-idrossinonenale, un prodotto della perissodazione lipidica. Una ricerca ha poi dimostrato che la N-acetilcisteina (NAC), uno degli “scavenger” dei ROS, ha ridotto l’aumento della produzione di testosterone dai cheratinociti trattati con PGD2. Questi risultati suggeriscono che gli antiossidanti possono essere clinicamente utilizzati come integratori per i farmaci contro la calvizie come minoxidil e finasteride e gli stessi antagonisti del recettore DP2.

Altre ricerche hanno dimostrato che la PGD2 attraverso il recettore DP2 stimola l’espressione del recettore degli androgeni (AR) e delle proteine della papilla dermica ad esso correlate.

Cetirizina e setipiprant

In base a queste evidenze sul ruolo della PGD2 nella calvizie comune sono state provate alcune sostanze per ridurre questa prostaglandina o il suo legame con il recettore DP2.
In particolare la cetirizina e il setipiprant. La cetirizina è un comune antistaminico che riduce la sintesi di PGD2. In uno studio recente l’utilizzo della cetirizina  topica all’1% ha mostrato una crescita maggiore dei capelli nei pazienti del gruppo trattato con questo attivo. In uno studio in vitro la cetirizina ha mostrato di regolare vesto il basso la PGD2 e il suo recettore e di poter aumentare i livelli dei PGF2α.

Il setipiprant è un inibitore orale selettivo del recettore DP2. Attualmente è disponibile uno studio clinico di fase 2A su setipiprant per il trattamento della calvizie. Il trattamento orale di 500 mg di setiprant due volte al giorno ha mostrato sicurezza e tollerabilità, ma non ha mostrato un’efficacia statisticamente significativa rispetto al placebo.

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Fig.3: Proliferazione delle cellule di papilla dermica: A) Solo veicolo; B) Cetirizina 100 ng/mL; C) Cetirizina 10.000 ng/mL

Analoghi delle prostaglandine

In commercio esistono due analoghi della PGF2α, il Latanoprost e il Bimatoprost. Entrambi sono studiati da anni anche come stimolatori della crescita dei capelli. Il problema principale di questi farmaci deriva dal costo elevato a causa del quale poche persone lo hanno sin qui utilizzato a dosi adeguate per contrastare la calvizie.

Latanoprost
Questo farmaco nasce come cura del glaucoma. Dopo il riscontro di effetti di allungamento e ricrescita delle le sopracciglia venne sperimentato anche per la ricrescita dei capelli. Nei test che lo utilizzarono alla percentuale dello 0,1% si ebbero riscontri positivi sulla densità dei capelli, sulla loro crescita, sull’incremento dei diametri e sull’intensificarsi del colore naturale.

Bimatoprost
Questo farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento della ipotricosi delle
ciglia. Non ha dato risultati significativi nel trattamento dell’ipotricosi delle ciglia dovuta ad alopecia areata. Il bimatoprost allo 0,3% ha notevolmente accelerato la crescita dei peli nei topi con alopecia simile alla calvizie comune mostrando un aumento del 585% in 10 giorni rispetto al gruppo di controllo. Una formulazione particolare per aumentare la penetrazione cutanea con 5 μM di bimatoprost ha stimolato la proliferazione delle cellule della papilla dermica umana in modo equivalente a 10 μM di minoxidil. Con la stessa formulazione sono aumentati il numero e il diametro dei follicoli dei capelli rispetto al solo veicolo e al bimatoprost veicolato con il solo alcool etilico.

HMGB1

Fig.4: Gli effetti sulla crescita di un capello di HMGB1, di questo e di un inibitore RAGE e del solo inibitore RAGE.

Per stimolare la PGE2

Dopo una lesione tissutale, può verificarsi una crescita inaspettata di peli probabilmente legata a mediatori infiammatori. Recentemente, l’High Mobility Group Box 1 (HMGB1), una delle proteine nucleari che vengono rilasciate dai nuclei dopo una lesione tissutale,  è stata identificata come uno di questi mediatori infiammatori. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che l’HMGB1 favorisce l’allungamento del fusto dei capelli in una coltivazione di organi piliferi. È interessante notare che l’HMGB1 ha aumentato notevolmente i livelli di livelli di espressione dell’enzima PGES e ha portato a un aumento della secrezione di PGE2 da parte delle cellule della papilla dermica umana, il che implica che HGMB1 può essere un potenziale bersaglio terapeutico per la cura della calvizie.

Differenze di genere?

Il cuoio capelluto femminile sembra avere follicoli piliferi che generano più PGE2 e PGF2α rispetto al cuoio capelluto maschile. Questo potrebbe essere un altro motivo motivo per cui la maggior parte delle donne non soffre di una massiccia perdita di capelli durante il processo di invecchiamento. In uno studio recente si è rilevato che non c’è una differenza significativa tra i livelli di espressione delle prostaglandine se si confrontano le aree occipitali senza calvizie e quelle frontali affette da calvizie di maschi e femmine.
Questo significa che le prostaglandine possono rappresentare un percorso biochimico terminale della calvizie che riguarda anche i problemi di capelli femminili. Questi ultimi possono anche non dipendere dagli androgeni.

Materia da approfondire

C’è evidenza pertanto che non ci sono differenze di espressione degli enzimi che sintetizzano la PGE2 e la PGD2 e la PGD2 stessa tra donne e uomini che soffrono di calvizie androgenetica. Inoltre in maschi che soffrono di calvizie comune agli esordi i ricercatori hanno riscontrato una forte espressione dell’enzima che sintetizza la PGE2. Questo potrebbe significare che le prostaglandine potrebbero giocare ruoli differenti negli stadi successivi della calvizie. Servono pertanto ulteriori indagini più specifiche sull’argomento che potrebbe rivelarsi decisivo per la lotta alla calvizie.

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