Papilla dermica
In un recente studio, un’equipe di ricercatori cinesi ha trasformato dei fibroblasti in cellule di papilla dermica. La papilla dermica è la componente principale del follicolo pilifero e si trova alla base del follicolo inglobata nella matrice in cui viene prodotto il fusto. Le segnalazioni di tipo biochimico che portano alla crescita e allo spessore dei capelli hanno origine dalla papilla dermica. Per questo essa rappresenta il bersaglio principale dei trattamenti contro la calvizie.
I fibroblasti
I fibroblasti sono le cellule principali del tessuto connettivo è hanno la funzione di produrre fibre e componenti della matrice extracellulare. La matrice extracellulare si presenta come una sostanza gelatinosa in cui sono disperse tutte le cellule del tessuto connettivo. Nella cute i fibroblasti sono le cellule che costituiscono il derma, le cellule della papilla dermica sono affini ai fibroblasti ma sono le sole che possiedono attività di induzione di peli e capelli.
Medicina rigenerativa
La medicina rigenerativa punta a rigenerare organi e tessuti, quindi per quanto riguarda la calvizie punta a rigenerare i follicoli dei capelli. Un passo fondamentale della medicina rigenerativa è stato fatto nel 2006 quando il ricercatore giapponese Yamanaka ha generato con successo cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) nei topi attraverso la trasduzione virale di quattro fattori di trascrizione in normali cellule di topi. L’anno dopo l’esperimento venne fatto con successo sulle cellule umane.
Nonostante l’entusiasmo del mondo della ricerca per questi risultati, la trasduzione virale presentava dei problemi di bassa resa e di rischi per la sicurezza per la possibile promozione di tumori e di modifiche del genoma quiescente a causa dell’integrazione virale.
Fig.1: I risultati del trattamento dei fibroblasti con alcune sostanze al fine di ottenere cellule simili a quelle di papilla dermica (immagine presa dalla studio qui commentato).
“Piccole molecole”
Nel 2013, vennero raggiunti gli stessi risultati usando le cosiddette “small molecules” che sarebbero le molecole dal peso inferiore ai 1000 Da, ma che potremmo tradurre in “sostanze semplici”. Con questo termine si intendono sostanze che non sono composte da diverse molecole complesse (come sono ad esempio gli acidi nucleici, le proteine e i polisaccaridi) ma sono molecole con strutture semplici. Queste sono sempre dei monomeri, ossia costituite da una singola molecola.
Linea cellulare
I ricercatori hanno dapprima testato 11 sostanze su una linea cellulare (L929), ossia fibroblasti murini coltivati di continuo e commercializzati che garantiscono le stesse caratteristiche standardizzate.
Tra queste 11 sostanze ci sono attivi che inibiscono il TGF-β, attivi che agiscono sul percorso WNT/beta-catenina, come gli inibitori del GSK3-β, oppure che agiscono a livello epigenetico come gli inibitori dell’istone deacetilasi o della metiltransferasi. Troviamo poi un agonista del recettore dell’acido retinoico, ossia della vitamina A e un attivatore della PKA, la proteina chinasi A.
La selezione
Gli esperimenti sulla linea cellulare hanno mostrato che tre attivi usati in combinazione trasformano i fibroblasti in cellule simili a quelle della papilla dermica con attività induttiva dei peli. Si tratta del CHIR99021 che abbiamo incontrato di recente ed è una sostanza usata per attivare il percorso WNT/beta-catenina, inibendo GSK3-β. Vi è poi la Forskolina, attivo molto noto e ampiamente disponibile che è l’attivatore della PKA. Infine, vi è l’agonista del recettore dell’acido retinoico, ossia TTNPB, detto anche acido arotinoide.
Fibroblasti primari
Il comportamento delle linee cellulari può differire notevolmente da quello che avviene nelle sperimentazioni “in vivo”. Per questo motivo, dopo aver selezionato gli attivi che trasformano le linee cellulari in cellule analoghe a quelle della papilla dermica, i ricercatori hanno replicato gli esperimenti con fibroblasti primari di topi adulti. Si tratta di fibroblasti non replicati infinite volte in coltura come le linee cellulari, ma estratti direttamente dalla cute dorsale dei topi e, quindi, fatti moltiplicare. Questa sperimentazione è più realistica di quanto può avvenire in vivo.
Fig.2: Il resveratrolo è un attivo naturale analogo al TTNPB che è ottenuto sinteticamente. (Credits: Polimerek, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons)
TTNPB è uno stilbene
La conversione dei fibroblasti primari in cellule della papilla dermica è stata ottenuta con il solo TTNPB. Si tratta di un retinoide di terza generazione, un derivato dell’acido benzoico, nonché uno stilbene sintetico. Gli stilbeni sono in maggioranza dei composti che si trovano nei vegetali e che hanno funzione fungicida. Il più noto di tutti è il resveratrolo che è utilizzato per combattere la senescenza cellulare.
Come detto sopra, il TTNPB, detto anche acido arotinoide, non è commercializzato in qualche prodotto, ma è usato da anni nei laboratori e per le sperimentazioni. È uno dei più potenti agonisti del recettore dell’acido retinoico (RAR), molto usato nella conversione di cellule staminali pluripotenti indotte in cellule specializzate.
Potenza e dosaggi
Questa trasformazione dei fibroblasti in cellule simili a quelle di papilla dermica è stata ottimizzata con la concentrazione più bassa di TTNPB. Vale dire che questo composto è stato sperimentato sui fibroblasti primari a 1µM, 5 µM, 10 µM e la soluzione a 1 µM è risultata quella più efficace. In questo caso viene, quindi, ribadito che vi sono sostanze i cui effetti non sono dose-dipendenti e che aumentando la dose portano a risultati inferiori rispetto a quelli ottenuti con dosaggi più bassi. Il TTNPB è comunque uno dei retinoidi più potenti e rispetto a tutte le 11 sostanze testate in questo studio risulta quello attivo alle concentrazioni più basse.
Risultati significativi
I ricercatori hanno anche voluto confrontare i risultati ottenuti con i fibroblasti estratti dai topi adulti con i fibroblasti non trattati di topi appena nati. Questo perché in precedenti sperimentazioni i fibroblasti di esemplari adulti erano stati trattati con successo nell’induzione di follicoli piliferi utilizzando estratti di cute embrionale. I fibroblasti adulti trattati con TTNPB hanno prodotto marcatori delle cellule di papilla dermica in modo analogo a quello dei fibroblasti neonatali.
Fig.3: I risultati dei vari trattamenti sui fibroblasti neonatali (immagine presa dalla studio qui commentato).
Creazione di follicoli
I ricercatori hanno poi sperimentato quattro soluzioni iniettate nell’ipoderma dei topi senza peli utilizzando i fibroblasti neonatali. Hanno utilizzato come controllo positivo i fibroblasti neonatali non coltivati, mentre come controllo negativo hanno utilizzato i cheratinociti e non i fibroblasti. Hanno iniettato i fibroblasti coltivati trattati con TTNB o con il semplice veicolo su altri topi “nudi”. Dopo tre settimane, tutti i gruppi a cui era stato iniettato i fibroblasti neonatali hanno sviluppato follicoli piliferi. I follicoli piliferi formatisi nel gruppo trattato con TTNPB hanno mostrato un bulbo più grande rispetto al gruppo di controllo, indicando la maggiore capacità di induzione del pelo dei fibroblasti trattati con TTNPB.
Nuovi follicoli dalle lesioni
In questa ricerca, è stata anche sperimentata la neogenesi dei follicoli indotta dalla guarigione delle lesioni cutanee (WIHN). Questa è una tecnica molto importante per studiare la rigenerazione dei follicoli piliferi durante la riparazione della lesioni. In questa tecnica i fibroblasti del derma papillare, quelli più superficiali, rivestono un ruolo fondamentale. Pertanto, i ricercatori hanno testato se si formano dei follicoli dalle cellule simili a quelle di papilla dermica derivate dai fibroblasti murini nelle lesioni che coinvolgono l’intera cute. La combinazione di cheratinociti e di fibroblasti trattati con TTNPB ha indotto la formazione di strutture simili ai follicoli piliferi e la loro pigmentazione, mentre il gruppo trattato con solo veicolo non ha mostrato né la formazione di follicoli, né pigmentazione.
Cambiamenti genetici
Nello studio sono stati anche esaminati i cambiamenti a livello genetico della somministrazione di TTNPB ai fibroblasti. Si è avuta, quindi, la conferma che questa molecola apporta dei cambiamenti che sono in linea con la trasformazione di queste cellule in cellule analoghe a quelle della papilla dermica. Viene per esempio abbassata l’espressione dell’interleuchina IL-6 che sappiamo essere promossa dal DHT nella calvizie comune. Viene invece aumentata l’espressione di TGF-β. Questo fattore di crescita è piuttosto controverso perché per contrastare la calvizie andrebbe inibito, ma risulta fondamentale per la formazione di nuovi follicoli.
Il dilemma dei retinoidi
L’acido retinoico è essenziale per la normale regolazione di una varietà di processi biologici, tra cui sviluppo, differenziazione, proliferazione e l’apoptosi. È stato dimostrato che l’acido retinoico promuove e regola la proliferazione e la differenziazione delle cellule epiteliali così come la differenziazione e la proliferazione. Tutti fattori importanti per promuovere la crescita dei capelli. L’applicazione topica di acido retinoico, tretinoina e di altri retinoidi ha dimostrato di produrre effetti simili al minoxidil in modelli di topi C3H, vale a dire una fase di crescita prolungata e un periodo telogen ridotto. Inoltre, la tretinoina da sola o in combinazione con minoxidil al solo 0,5% ha dimostrato di promuovere la crescita dei capelli in pazienti con alopecia androgenetica.
Tuttavia, la vitamina A è sospettata di causare effluvi quando assunta ad alte dosi, oppure quando è assunto ad alto dosaggio il suo precursore, il beta-carotene, come può accadere in estate per incentivare l’abbronzatura.
Successo ancora parziale
Anche se le cellule simili a quelle di papilla dermica hanno indotto strutture simili a follicoli piliferi, le sperimentazioni non hanno prodotto follicoli piliferi con una struttura completa. Questo significa che c’è ancora un certo divario tra queste cellule simili e quelle di papilla dermica vere e proprie. I ricercatori pensano che il risultato completo si possa ottenere vagliando altre molecole attive, dal momento che qui ne hanno testato solo 11.
I percorsi mancanti
La formazione del follicolo pilifero si basa su percorsi di segnalazione come Wnt, Shh, Notch e BMP per le sue interazioni con le cellule epiteliali e mesenchimali. Il percorso Wnt gioca un ruolo importante nell’induzione dei follicoli piliferi, con Shh coinvolto nella morfogenesi e differenziazione nelle fasi finali. Inoltre, la segnalazione Notch determina il destino delle cellule staminali, mentre BMP è coinvolto nella differenziazione cellulare. Alcuni marcatori di questi percorsi sono risultati in aumento nelle cellule trattate con TTNPB, ma non sono entrati nei primi 20 percorsi attivati. In altre parole, questo attivo non agisce più di tanto su questi percorsi importanti e questo secondo i ricercatori può spiegare perché non si siano formati follicoli completi.
Fig.4: L’adapalene è un retinoide di terza generazione analogo al TTNPB e utilizzato per curare l’acne e l’alopecia areata. (Credits: Jynto and Ben Mills, Public domain, via Wikimedia Commons).
A nostro avviso
A nostro avviso i ricercatori si sono dimenticati del percorso di formazione dell’acido retinoico che è proprio quello attivato da TTNPB e che pure è considerato insieme ai percorsi biochimici elencati sopra fondamentale per la formazione di nuovi follicoli di peli e capelli. In questo caso ne verrebbe sottolineata l’importanza perché avrebbe portato da solo alla formazione di cellule molto simili a quelle della papilla dermica che hanno indotto dei follicoli piliferi analogamente simili.
È possibile che aggiungendo altre sostanze che agiscono sugli altri percorsi si possano avere nuovi follicoli piliferi completi. Del resto, sulle linee cellulari lo stesso risultato è stato ottenuto utilizzando altre due sostanze assieme al TTNPB.
Il freno androgeno
Un’altra cosa che andrebbe tenuta in considerazione è il ruolo di “freno” allo sviluppo della capigliatura svolto dagli androgeni nella calvizie comune o alopecia androgenetica. Non è un caso che l’abbinata più efficace contro la calvizie sia quella di minoxidil topico e di finasteride orale. La seconda serve a bloccare il progredire della calvizie, in pratica a contrastare il “freno” degli androgeni, mentre il primo ad attivare la crescita dei capelli agendo probabilmente su alcuni dei percorsi biochimici sopra elencati. Lo studio in questione era indirizzato alla calvizie comune, ma non ha preso in considerazione l’azione degli androgeni che la caratterizzano.
Voltando in positivo
Questa presunta mancanza dello studio in questione può essere però vista in senso positivo. Perché ha individuato delle sostanze che potrebbero risultare più efficaci se utilizzate assieme agli antiandrogeni e, in particolare, ai cosiddetti anti-DHT. Vale a dire quelle sostanze anche naturali, come per esempio serenoa e ajuga, che riducono l’androgeno più coinvolto nel processo della calvizie.
Ovviamente, per confermare queste ipotesi, servono nuovi studi che includano anche la sperimentazione sull’uomo di questi attivi e delle loro combinazioni più efficaci.
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