Acido retinoico per riattivare le staminali dei follicoli? Una recente pubblicazione ha rimesso al centro dell’attenzione l’attività dell’acido retinoico nei follicoli dei capelli. L’acido retinoico (RA), un metabolita della vitamina A è importante nella regolazione della crescita dei capelli. Il RA agisce legandosi ai suoi recettori e attivando la trascrizione e risulta cruciale nello sviluppo e nella manutenzione di tessuti epiteliali, inclusa la pelle e i capelli.
Segnalazione Wnt
Studi hanno dimostrato che livelli eccessivi di RA ritardano lo sviluppo dei follicoli piliferi e la sua inibizione porta alla perdita progressiva dei capelli. Recentemente, è stato segnalato che il RA insieme a minoxidil ha portato a risultati soddisfacenti nel trattamento dell’alopecia androgenetica (AGA), ma il meccanismo specifico non è chiaro.
È stato scoperto che il RA può promuovere la rigenerazione dei follicoli piliferi inducendo la sintesi del RA e regolando le cellule staminali dei follicoli piliferi. Inoltre, il RA sembra interagire con il percorso di segnalazione Wnt/β-catenina, che controlla il destino delle cellule staminali dei follicoli piliferi, promuovendo la proliferazione e la differenziazione di tali cellule. Questi risultati rivelano un’interessante interazione tra il segnale del RA e il segnale del Wnt/β-catenina nella regolazione dell’attività delle cellule staminali.
Calvizie e acido retinoico
Nell’indagine della patogenesi dell’AGA, sono stati ottenuti follicoli piliferi normali e miniaturizzati dagli stessi pazienti per confrontare i profili di espressione genica. L’analisi dei geni trascritti ha rivelato alterazioni significative nei geni associati alla segnalazione dell’RA tra i follicoli miniaturizzati e quelli normali.
In particolare, i geni coinvolti nella sintesi e nella segnalazione dell’RA sono risultati sia ridotti che aumentati. La PCR quantitativa ha confermato la riduzione dei geni dell’RA nei follicoli miniaturizzati. Inoltre, l’espressione del recettore dell’RA, RARα, è risultata significativamente ridotta nei follicoli miniaturizzati, indicando un’inibizione della segnalazione dell’RA durante la progressione dell’AGA. 
L’acido retinoico regola la segnalazione di Wnt/β-catenina che attiva le cellule staminali del follicolo pilifero (immagine tratta dallo studio qui commentato).
La disfunzione dell’attivazione delle cellule staminali del follicolo pilifero (HFSC) è un aspetto chiave della patologia dell’AGA. L’analisi dell’immunofluorescenza ha dimostrato una correlazione tra la diminuzione dell’espressione di RARα e la ridotta espressione di CD200, un marcatore delle HFSC, nei follicoli miniaturizzati.
Inoltre, i follicoli miniaturizzati hanno mostrato un minor numero di cellule proliferanti rispetto ai follicoli normali. Questi risultati suggeriscono che l’inibizione della segnalazione dell’RA e la disfunzione delle HFSC siano coinvolte nella patogenesi dell’AGA.
Attività sul ciclo di vita
L’RA ha indotto la transizione dal telogen all’anagen dei follicoli piliferi. Per chiarire l’effetto dell’RA sul ciclo dei capelli, sono stati utilizzati tessuti cutanei da topi C57BL/6 con cicli dei follicoli piliferi differenti. L’espressione di mRNA di RARα è risultata più bassa nel telogen, ma risulta aumentata improvvisamente nella fase anagen iniziale. Questi risultati hanno rivelato che l’espressione dinamica dell’RA e il livello di RA aumentano significativamente durante la transizione dal telogen all’anagen.
La transizione dal telogen all’anagen è un periodo importante del ciclo dei capelli, durante il quale le HFSC iniziano a proliferare, migrare verso il basso e differenziarsi in cellule matriciali . Lo studio ha scoperto che l’espressione di RARα è significativamente più alta nell’anagen iniziale rispetto al telogen nelle HFSC positive a CK15. Questi dati indicano che l’RA potrebbe essere coinvolto nell’attivazione delle HFSC durante la transizione del ciclo dei capelli.
I test sui topi
Lo studio ha cercato di confermare che l’RA accelera gli effetti terapeutici sulla transizione dal telogen all’anagen in vivo. L’area depilata dei topi nel gruppo RA è diventata grigia dopo 6 giorni di trattamento, indicando l’inizio dell’anagen, mentre la pelle dei topi nei gruppi minoxidil e DMSO (solo un veicolante) era ancora rosa.
Il test sui topi, con solo veicolo (DMSO), minoxidil (MI) e RA a varie concentrazioni (immagine tratta dallo studio qui commentato).
Il gruppo trattato con RA ha mostrato una crescita dei peli del 66% a 10 giorni, e la pelle del gruppo DMSO è diventata grigia solo in seguito. I follicoli piliferi trattati con RA presentavano caratteristiche tipiche dell’anagen III con un bulbo pilifero più grande, pelle più spessa e più bulbi nel tessuto sottocutaneo.
La morfologia dei follicoli piliferi trattati con minoxidil era caratteristica dell’anagen II, mentre quella del gruppo DMSO era ancora nel telogen con pelle più sottile. Inoltre, il gruppo trattato con RA presentava il più alto numero di cellule Ki67-positive nel bulbo e nelle cellule matriciali dei follicoli, seguito dal gruppo trattato con minoxidil. In definitiva, questi dati suggeriscono che l’RA può accelerare la transizione dal telogen all’anagen dei follicoli piliferi attivando la proliferazione delle HFSC.
Il test sui follicoli dei capelli
I follicoli piliferi dell’AGA del cuoio capelluto umano isolati sono stati divisi in gruppi trattati con RA a diverse dosi e gruppi trattati con DMSO. La lunghezza dei capelli e l’aumento della lunghezza del follicolo pilifero sono stati misurati ogni due giorni, e i dati hanno mostrato che l’RA aumentava la lunghezza della crescita del fusto del capello in modo dipendente dalla concentrazione.
I follicoli piliferi trattati con RA hanno avuto un effetto significativamente più forte nello stimolare la crescita del follicolo pilifero rispetto al controllo negativo. Il tasso di capelli in anagen nel gruppo trattato con RA è stato circa 1,3 volte più alto rispetto a quello nel gruppo DMSO.
Quando i follicoli piliferi nel gruppo DMSO sono entrati nel catagen precoce dopo 6 giorni di trattamento, il gruppo trattato con RA è rimasto in anagen VI, mantenendo la normale struttura dei follicoli piliferi. Questi dati indicavano che l’RA aumenta la crescita dei capelli con AGA e prolunga l’anagen.
Il test sui follicoli in vitro con varie concentrazioni di RA, minoxidil (MI) e veicolo (DMSO), (immagine tratta dallo studio qui commentato).
Successivamente, è stato valutato l’effetto dell’RA esogeno sulla proliferazione delle cellule del follicolo pilifero. Le cellule staminali del bulbo sono responsabili della generazione dei nuovi capelli. I risultati hanno mostrato che i follicoli piliferi trattati con RA mostrano un numero significativamente maggiore di cellule positive per Ki67 rispetto al gruppo DMSO nel bulbo al terzo giorno.
La matrice del capello deriva dalle cellule staminali dei follicoli piliferi nel bulbo e può proliferare rapidamente durante l’anagen. Rispetto ai follicoli piliferi nel gruppo DMSO, la proporzione di cellule positive per Ki67 nel gruppo trattato con RA è aumentata significativamente nella matrice del capello.
I risultati hanno mostrato che il numero di cellule progenitrici del follicolo pilifero positive per CD200 nel bulbo è aumentato significativamente nel gruppo trattato con RA rispetto a quello nel gruppo DMSO. In definitiva, questi dati suggeriscono che l’RA promuove la crescita dei capelli accelerando la transizione da uno stato quiescente a uno stato attivato delle cellule staminali nel bulbo.
Acido retinoico potenzia l’attivazione delle staminali
Lle HFSC sono state isolate dalla zona dei follicoli piliferi umani nella pelle del cuoio capelluto occipitale. Sono state aggiunte diverse concentrazioni di RA alle HFSC e osservati i loro effetti sull’attività delle cellule staminali. Nessun effetto tossico sulle
HFSC è stato determinato con il trattamento a 10−10, 10−12, 10−14 M o 10−16 M di RA.
La vitalità delle HFSC è significativamente diminuita con il trattamento a 10−6 e 10−8 M di RA, indicando che una dose più elevata di RA ha un effetto tossico sulle HFSC.
E’ stata eseguita un’analisi per testare gli effetti sulla proliferazione delle HFSC, e i risultati hanno rivelato che la proporzione di cellule positive nelle HFSC trattate con 10−12 e 10−14 M di RA era significativamente più alta rispetto a quella nel gruppo di controllo negativo.
Pertanto, le concentrazioni ottimali di 10−14 M di RA sono state utilizzate per ulteriori esperimenti.
Staminali dei follicoli viste al microscopio.
E’ stato quindi verificato se l’RA promuovesse la proliferazione delle HFSC tramite il segnale dell’RA aggiungendo il BMS493, un inibitore del recettore dell’RA. Un test di marcatura ha mostrato che la proliferazione indotta dall’RA delle HFSC è stata significativamente inibita dal trattamento con BMS493.
Successivamente, è stato esplorato l’effetto dell’RA sulla differenziazione delle HFSC. Rispetto al gruppo di controllo, il trattamento con RA ha aumentato significativamente l’espressione di CD200 nelle HFSC tramite colorazione immunofluorescente. L’analisi ha mostrato che il numero di HFSC positive per CD200 stimolate dall’RA è aumentato significativamente.
La aumento indotto dall’RA dell’espressione di CD200 nelle HFSC è stata inibita con l’aggiunta di BMS493. Inoltre, si è rivelato che l’RA ha abbassato l’espressione mRNA dei marcatori di staminalità NFATc1, NANOG e OCT4 e ha aumentato l’espressione dei marcatori di differenziazione GATA3 e LEF-1. Insieme, questi risultati indicano che l’RA ha promosso la proliferazione e la differenziazione delle HFSC tramite il segnale dell’RA.
Acido retinoico attiva il segnale di Wnt/β-catenina
Il percorso Wnt/β-catenina è un regolatore critico della rigenerazione del follicolo pilifero e della differenziazione delle cellule staminali. I test eseguiti confermano che il segnale di Wnt/β-catenina è attivato da RA nelle HFSC.
Per indagare ulteriormente se il segnale di Wnt/β-catenina sia necessario per l’attivazione delle HFSC indotta da RA, si è aggiunto DKK1, un inibitore extracellulare specifico del segnale di Wnt. In questo modo il segnale di Wnt, è stato significativamente ridotto. I risultati dell’immunofluorescenza hanno mostrato che l’espressione indotta da RA di CD200 nelle HFSC è stata parzialmente inibita dall’aggiunta di DKK1.
Lo stesso si è riscontrato coi marcatori di differenziazione GATA3 e LEF-1 nelle HFSC indotte da RA, mentre l’espressione genica dei marcatori di staminalità NFATc1, NANOG e OCT4 ha mostrato una tendenza opposta. Questi risultati indicano che il segnale di RA regola il segnale di Wnt/β-catenina nell’attivazione delle HFSC.
I test sui pazienti con AGA con minoxidil e RA all’inizio e dopo un mese di applicazioni (immagine tratta dallo studio qui commentato).
Il test su pazienti con calvizie
Infine, per verificare la fattibilità clinica del trattamento con RA nell’AGA, è stato condotto uno studio clinico per testare l’efficacia del trattamento con RA nei pazienti affetti da AGA. Rispetto al gruppo trattato con minoxidil, il gruppo trattato con RA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel conteggio medio dei capelli, nella densità e nel diametro al primo mese rispetto al basale (p <0,001).
Aree target del test con minoxidil e RA all’inizio e dopo un mese di applicazioni (immagine tratta dallo studio qui commentato)
Con il trattamento continuo con RA, il rapporto dei capelli in anagen è aumentato in modo significativo a 6 mesi, ma non c’è stata differenza significativa tra il gruppo trattato con RA e quello trattato con minoxidil.
Non sono stati segnalati effetti collaterali gravi durante l’intero trattamento. Questi dati suggeriscono che l’RA potrebbe attivare le HFSC all’inizio del trattamento, promuovendo la rigenerazione dei follicoli piliferi.
Conclusioni
In sintesi, è stato dimostrato che l’RA facilita l’inizio del ciclo dei capelli attraverso il segnale Wnt/β-catenina. Il segnale dell’RA è inibito nel corso della patogenesi della AGA insieme alla disfunzione delle cellule staminali del follicolo pilifero, mentre il ripristino dell’RA ha migliorato la disfunzione dei capelli. Questi risultati evidenziano l’RA come un potenziale nuovo trattamento terapeutico per la calvizie.
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