Minoxidil efficacia con le sfere della papilla dermica? Un’equipe di ricercatori giapponesi ha utilizzato gli sferoidi in tre dimensioni (3D) di cellule di papilla dermica umana per individuare i percorsi biochimici attivati dal minoxidil, l’unico farmaco ufficialmente approvato contro la calvizie comune.
Gli sferoidi 3D
È di solo qualche anno fa la scoperta che le cellule di papilla dermica dei follicoli piliferi per essere induttive devono essere coltivate in 3D e non, come si è sempre fatto, su superfici piatte, ossia in 2D. La scoperta è nata nell’ambito della clonazione dei follicoli dei capelli, ma questa acquisizione può essere utilizzata per testare le sostanze anticalvizie in vitro in modo più efficace rispetto ai test fatti con le coltivazioni in 2D. Questo perché i sistemi di coltura cellulare 3D rappresentano in modo più accurato il microambiente che circonda i tessuti.
Minoxidil efficacia e TCQA
È quello che hanno fatto i ricercatori giapponesi analizzando le attività di minoxidil sulle colture in 3D e in 2D per coglierne le differenze e allo stesso modo hanno analizzato un composto naturale, il TCQA, ossia l’acido 3,4,5-Tri-O-caffeoilchinico. Si tratta di un composto simile all’acido clorogenico che è emerso negli ultimi anni anche come attivatore della crescita dei capelli.
Fig.1: Gli sferoidi in 3D di papilla dermica trattati con TCQA, minoxidil e di controllo. L’adesione cellulare è maggiore nei campioni trattati e li rende più compatti e più attivi.(Immagine tratta dallo studio qui illustrato).
Differenze tra 3D e 2D
I ricercatori hanno comparato anche le colture non trattate, perché gli sferoidi 3D di papilla dermica hanno anche una loro attività induttiva della crescita del capello che è valutata intorno al 15%. In particolare, confrontando le colture in 3D con quelle in 2D, si è evidenziato che il modello 3D può influenzare non solo i percorsi biochimici collegati alla crescita dei capelli, ma anche i percorsi del sistema immunitario, a differenza delle colture monostrato di cellule in 2D. Per esempio, vengono ridotti i fattori infiammatori come l’IL-6 e TNF-alfa, che sono importanti fattori che contribuiscono alla calvizie comune.
La coltivazione delle cellule della papilla dermica in sferoidi 3D è superiore alle colture in 2D anche per la maggiore espressione di geni che regolano la produzione di collagene, di fattori legati all’adesione cellulare alla proliferazione cellulare e alla matrice extracellulare.
Minoxidil efficacia: le acquisizioni
Studi sperimentali su cellule di papilla dermica coltivate in 2D hanno confermato che il minoxidil prolunga la fase di crescita, ossia anagen, inducendo l’attività della prostaglandina E2 e della beta-catenina e stimolando la proliferazione e la differenziazione follicolare.
I geni attivati dalla somministrazione di minoxidil agli sferoidi 3D riguardano i percorsi di attivazione della crescita, dell’adesione tra le cellule, dei legami dell’ATP e del collagene. La proliferazione delle cellule di papilla dermica durante la fase anagen è di solito seguita da un aumento del contenuto di ATP, con conseguente espansione delle dimensioni delle cellule, che influisce direttamente sulla differenziazione dei cheratinociti nel fusto dei capelli.
Fig.2: Il ciclo di vita del capello. Il minoxidil ritarda la fase catagen e allunga la fase anagen.
Regolazioni con minoxidil
Tra i principali percorsi particolarmente incrementati dall’efficacia di minoxidil risultano il WNT/beta-catenina, l’ALP e FGF. I percorsi maggiormente inibiti dalla minoxidil efficacia sono risultati quelli che reprimono il percorso WNT/beta-catenina e NFATc1. Quest’ultimo è il percorso su cui agisce la ciclosporina A altra sostanza che ha mostrato di agire per la ricrescita dei capelli anche affetti da calvizie. Infatti, Nfatc1 svolge un ruolo nella quiescenza delle cellule staminali dei follicoli piliferi, il che spiega la sua elevata espressione durante la fase telogen, per poi diminuire durante la transizione verso l’anagen, favorendo la differenziazione delle cellule staminali.
Attività del TCQA
In studi precedenti, il TCQA si è dimostrato un attivatore del percorso WNT/beta-catenina. I test con gli sferoidi 3D hanno confermato questa attività del composto naturale. Inoltre, il trattamento con TCQA ha rivelato l’attivazione di geni che inducono la sintesi del collagene di Tipo III. Questo collagene abbonda nella cute giovanile e va diminuendo con l’avanzare dell’età. Pare, quindi, fare la differenza tra una situazione dermatologica giovanile e quella senile. Si tratta di collagene fibrillare associato principalmente col derma papillare e prodotto dalla papilla dermica sana per incentivare lo sviluppo del follicolo pilifero.
Matrice extra-cellulare
In ogni tessuto, è importante il ruolo svolto dalla matrice extracellulare e questa riveste un ruolo decisivo nella papilla dermica dei follicoli di peli e capelli. Infatti, non basta un aggregato di cellule per ottenere un tessuto sano e funzionale, ma occorre che anche quanto supporta e sta in mezzo alle cellule sia vitale e supporti le cellule e le segnalazioni biochimiche tra loro. È questo, appunto, il ruolo della matrice extracellulare. Gli sferoidi 3D, anche se migliorativi rispetto alle colture in 2D, sono ritenuti carenti per quanto riguarda la matrice extracellulare rispetto alle sperimentazioni in vivo, ossia su organismi viventi.
Tuttavia, la somministrazione di TCQA in questo studio ha portato a un’espressione della matrice extracellulare superiore a quella riscontrata nelle sperimentazioni in vivo. Questo effetto era peraltro proprio quanto si voleva conseguire con la somministrazione di TCQA.
Minoxidil efficacia e non solo: a cosa punta lo studio
Lo studio giapponese punta in primo luogo a valutare la maggiore efficacia dei sistemi 3D rispetto alle colture sui dischi di plastica, ossia quelle a solo due dimensioni, 2D. L’utilizzo del sistema 3D è mirato alla costituzione di nuovi follicoli di capelli da impiantare di cui la papilla dermica è solo una parte anche se una delle parti più importanti. Si tratta infatti della “centralina” del follicolo pilifero che orchestra tutte le fasi del ciclo di vita di peli e capelli. Della papilla dermica sono importanti anche le dimensioni perché sono proporzionali alle dimensioni del follicolo e queste allo spessore e alla possibilità di crescita e di allungamento del capello. E’ quindi importante che le papille dermiche nate da coltivazioni in vitro siano vitali e che le cellule che le compongono proliferino.
Fig.3: Il TCQA è un composto fenolico di cui sono ricche alcune specie tra le quali spicca il comune carciofo.
Le sostanze pro-induttive
Come si è detto, la capacità induttiva di questi sferoidi è limitata al 15% circa. Per questo motivo vengono testati dei composti che possano aumentare la capacità induttiva dello stelo di questi aggregati di cellule di papilla dermica. In questo test, sono stati provati con esisti positivi il minoxidil e il TCQA. Pertanto, questi composti possono servire a migliorare la produttività degli sferoidi 3D.
Test di sostanze anti-calvizie
Tuttavia, lo studio prosegue anche sul percorso già impostato da altri ricercatori puntando a utilizzare gli sferoidi 3D di papilla dermica per testare in modo più affidabile, veloce ed economico le varie sostanze sintetiche e naturali candidate alle terapie della calvizie.
Caratterizzazione degli attivi
L’analisi messa in campo in questo studio è piuttosto sofisticata e porta comunque alla produzione di dati e di rese grafiche che individuano e caratterizzano le attività delle singole sostanze esaminate. Questo permette di compiere delle più agevoli comparazioni tra sostanze. Simili comparazioni possono riguardare sia il modo di agire sia la misurazione della efficacia di ogni sostanza esaminata.
In questo modo, diventa più semplice selezionare sostanze che abbiano le stesse caratteristiche di una sostanza attiva considerata efficace e valutarne meglio la reale efficacia rispetto alla sostanze di confronto.
Alternative reali
Sarebbe così più facile scoprire sostanze sintetiche e naturali che possano uguagliare il minoxidil o anche i farmaci anti-DHT come la finasteride. La maggior parte degli studi comparativi tra una sostanza attiva contro la calvizie e una farmaco approvato a tale scopo si sono rivelati abbastanza approssimativi. Infatti, molti studi degli attivi naturali vengono confrontati con basse concentrazioni di minoxidil, tipo l’1% o equivalenti se svolti in vitro. Questo porta spesso a una sopravvalutazione dell’efficacia della sostanza alternativa sperimentata.
Inoltre, questa ricerca giapponese mostra come i classici test di questo tipo fatti su sistemi 2D, siano meno precisi e affidabili rispetto ai test eseguibili con gli sferoidi 3D.
Vaste selezioni
Si apre, quindi, la possibilità di effettuare delle vaste selezioni di sostanze che possono portare alla scoperta di attivi più efficaci di quelli di cui disponiamo contro la calvizie. Oppure, come è avvenuto in questo studio giapponese, possono portare ad individuare attivi che agiscono in modo complementare rispetto ai farmaci approvati. Infatti, il TCQA pur agendo come il minoxidil sul percorso WNT/beta-catenina è stato testato per incentivare la formazione di matrice extracellulare, che è pure fondamentale per la crescita dei capelli.
Minoxidil efficacia: attivi complementari
Già da uno studio di questo tipo che ha preso in esame minoxidil e TCQA solo come esempio, si potrebbe dedurre che l’utilizzo dei due attivi assieme può facilmente risultare più efficace dell’utilizzo delle due sostanze prese singolarmente. Questo tipo di test apre, quindi, la strada all’individuazione di tanti abbinamenti che possono risultare ottimali e proficui per contrastare la calvizie.
Fig.4: Una ricrescita di capelli terminali ottenuta con il protocollo Follica (microneedling ogni 14 gg e minoxidil 5% tutti i giorni).
Rigenerazione
Nello studio in questione, viene citata sia la rigenerazione dei follicoli dei capelli che la neogenesi di nuovi follicoli. I due termini vengono usati spesso come sinonimi, ma a nostro avviso andrebbe fatta una distinzione. Infatti, i follicoli dei capelli si rigenerano normalmente e anche quando si miniaturizzano a causa della calvizie o della vecchiaia continuano a rigenerarsi con i loro cicli di vita sempre più brevi. Se parliamo di rigenerazione dei follicoli nella calvizie ci riferiamo alla rigenerazione di capelli terminali che sono quelli che esteticamente fanno la differenza. Le difficoltà a riportare i capelli vellus a terminali sono il problema principale delle attuali terapie contro la calvizie.
Neogenesi
La neogenesi dei follicoli è invece la creazione di nuovi follicoli dei capelli ed è ciò che si cerca di ottenere con varie tecniche tra le quali spicca la rimarginazione e delle microlesioni. In questo caso si tratta di riavviare la cosiddetta morfogenesi che si ha nell’embrione quando vengono a formarsi i follicoli di peli e capelli. Nell’uomo e nei mammiferi in generale, i tessuti moderatamente lesionati degli individui adulti si rigenerano, ma non perfettamente e al massimo ripristinano la situazione preesistente. Nel caso del cuoio capelluto affetto da calvizie la rigenerazione da sola non porta a rinfoltimento. Per la generazione di nuovi follicoli, serve una apposita segnalazione biochimica che può essere incentivata proprio con sostanze tra cui il minoxidil.
TCQA e minoxidil efficacia
Il percorso comune tra la rigenerazione dei follicoli e la neogenesi follicolare è quello WNT/beta-catanina. È il percorso che viene incentivato sia da minoxidil che da TCQA. La maggior parte della ricerca recente sulle sostanze anticalvizie verte sulla verifica dell’attivazione di questo percorso da parte delle varie sostanze per certificarle come potenzialmente efficaci.
I gradi della scala
Tuttavia, nella calvizie comune, ossia nell’alopecia androgenetica, non basta attivare il percorso WNT/beta-catenina e gli atri percorsi legati alla crescita dei capelli per risolvere il problema. Bisogna anche contrastare l’azione degli androgeni e in particolare del DHT. Per il trattamento efficace della calvizie, ci si può immaginare una scala numerata sul modello di quelle usate per la valutazione della calvizie stessa dove lo “0” è la situazione stabile, i gradi negativi i peggioramenti e quelli positivi i miglioramenti. La calvizie si esprime come una “forza” che porta la situazione verso il basso, verso i gradi della scala con numeri negativi. Il contrasto degli androgeni frena o blocca questa “discesa”, le sostanze che incentivano la crescita invece “spingono” verso la risalita.
Fig.5: Una tipica scala di valutazione delle terapie contro la calvizie. Anti-dht e antiandrogeni evitano perlopiù che si proceda verso i peggioramenti (numeri negativi), mentre le sostanze che attivano la crescita dei capelli come il minoxidil spingono verso i miglioramenti (numeri positivi).
Agire nei due sensi
È possibile che negli stadi molto precoci si possa agire limitandosi a impedire di “scendere” nella scala usando solo antiandrogeni e in particolare gli anti-DHT, oppure solo “spingendo” verso l’alto della scala utilizzando le sostanze che attivano la crescita. Tuttavia, se si vuole recuperare in tutto o in parte quanto si è perduto, occorre agire nei due sensi, ossia frenando la spinta verso il basso con gli anti-DHT e gli altri antiandrogeni e “spingendo” verso l’alto con le sostanze che attivano la crescita.
Minoxidil efficacia: la squadra vincente
Un altro paragone abbastanza calzante potrebbe essere quello di una squadra forte in difesa e difficile da battere, ma che non vince spesso e di un’altra squadra forte in attacco che pure vince poco perché prende troppi gol. Per vincere, si deve formare una squadra con la difesa della prima e l’attacco della seconda, ossia difendersi con gli anti-DHT e gli antiandrogeni e attaccare con le sostanze attive sulla crescita come il minoxidil.
APPROFONDIMENTI
Un’affermazione sfrontata: non basta lavorare sulla crescita dei capelli (parte I)
Un’affermazione sfrontata: non basta lavorare sulla crescita dei capelli (parte II)
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Ottimo lavoro Marlin, come sempre.
Il TCQA non l’avevo mai sentito! ?
Grazie. TCQA è un “parente” dell’acido clorogenico, caffeico, cinnamico e simili che da tempo sono considerati attivi per la crescita dei capelli, come molti altri composti fenolici. Comunque lo studio ha solo voluto testare due sostanze campione, non è mirato a promuovere il TCQA per la calvizie, lo ha preso da altri studi precedenti e poteva prendere anche altri composti.
Hanno fatto bene comunque a pendere il minox come campione, se non altro perché sono stufo di sentire quelli che dicono che del minox non si conoscono i meccanismi di azione, si conoscono eccome e non da oggi e sottolineo che qui la vasodilatazione proprio non c’entra nulla perché in questi aggregati di cellule di papilla dermica umana non ci sono vasi sanguigni.
Ciao
MA – r l i n