2 segreti della rigenerazione dei capelli. I tessuti epiteliali, come la pelle, sono tessuti altamente proliferativi con la capacità di rinnovarsi e rigenerarsi costantemente. La capacità di rinnovamento e rigenerazione costante è una caratteristica essenziale per la sopravvivenza, poiché la pelle forma una barriera protettiva contro gli insulti esterni e la disidratazione.
Rigenerazione di cute e annessi
Nella pelle dei mammiferi adulti, ogni lesione provoca una cicatrice. Il tessuto cicatriziale che viene prodotto per sigillare efficacemente la ferita è solitamente rigido. Manca di elasticità e dell’originale resilienza della pelle agli impatti esterni, ma anche di appendici secondarie come i follicoli piliferi e le ghiandole sebacee.
Per molto tempo si è pensato che i follicoli piliferi si sviluppassero esclusivamente durante l’embriogenesi, sta diventando sempre più chiaro che i follicoli piliferi possono rigenerarsi anche all’interno di una ferita.
La capacità della pelle di indurre la neogenesi dei capelli in seguito a una lesione, tuttavia, diminuisce con l’età. Poiché la pelle fetale e neonatale ha la notevole capacità di guarire senza cicatrici, la riproduzione dello stato neonatale è un obiettivo primario della recente ricerca rigenerativa.
La pubblicazione
In questa rassegna si evidenzia come la modulazione della segnalazione dermica o l’abbondanza di specifiche sottopopolazioni di fibroblasti possa essere utilizzata per indurre follicoli piliferi nelle lesioni. Così facendo si passa dalla guarigione della ferita con cicatrice alla rigenerazione senza cicatrice.
Lo sviluppo embrionale
La formazione di follicoli dall’epidermide durante lo sviluppo, dipende dalla segnalazione tra le cellule dell’epidermide e un condensato di cellule mesenchimali del derma sottostante. In seguito a questa segnalazione si forma la papilla dermica del follicolo, ma questo si verifica solo durante lo sviluppo embrionale o postnatale precoce. Non si verifica invece nella pelle adulta in condizioni omeostatiche.
Solo nei conigli e nei topi con grandi lesioni è stata descritta la neogenesi dei follicoli nei tessuti adulti.
Lo sviluppo embrionale.
Le lesioni cutanee
Quando la barriera cutanea intatta viene danneggiata, un’interazione di complessi meccanismi cellulari e molecolari viene messa in atto per ripristinare rapidamente ed efficacemente l’integrità epidermica. Questo per ristabilire la funzione vitale di barriera della pelle. A tal fine, una miriade di tipi cellulari diversi, tra cui le piastrine, cellule dell’immunità innata e adattativa, cellule staminali epidermiche, cheratinociti, cellule endoteliali, neuroni e, soprattutto, fibroblasti dermici, partecipano sinergicamente a questo intricato fenomeno di guarigione delle ferite. Soprattutto, le risposte mesenchimali sono indispensabili per la rigenerazione dei tessuti.
Topi e uomini
Il derma di topi contiene due distinti lignaggi di fibroblasti: i fibroblasti papillari, cruciali per lo sviluppo dei follicoli piliferi, e i fibroblasti reticolari, che generano gli adipociti nell’ipoderma. Il tracciamento dei lignaggi suggerisce che la specializzazione dei fibroblasti avviene prima del 16,5° giorno embrionale, forse già a partire dal 12,5° giorno.
Anche la pelle umana ospita due sottoinsiemi principali di fibroblasti. Nonostante le differenze nelle sottopopolazioni e nei marcatori, le principali sottopopolazioni funzionano in modo simile; per esempio, i fibroblasti reticolari possono subire la differenziazione adipogenica, mentre i fibroblasti papillari no. I fibroblasti reticolari predominano nei tessuti adulti e svolgono un ruolo chiave nella fibrosi e nella guarigione delle ferite.
Lesioni e cicatrici
Nella pelle postnatale dei mammiferi, un danno tissutale esteso che coinvolge gli strati superiori del derma porta spesso alla formazione di cicatrici. La pelle cicatrizzata manca di appendici secondarie come i follicoli piliferi e le ghiandole sebacee, oltre a perdere resistenza alla trazione e resilienza. Durante la chiusura della ferita, i fibroblasti dermici proliferano e migrano nella ferita, producendo collagene e altre proteine della matrice extracellulare, formando il tessuto di granulazione.
Questa fase iniziale della riparazione della ferita è mediata principalmente da fibroblasti Dlk1+ di origine reticolare, mentre i fibroblasti Blimp1+ di origine papillare ripopolano il letto della ferita in un secondo momento.
Sulle cicatrici non ricrescono peli e capelli.
Percorsi di riparazione
Recenti analisi di sequenziamento dell’RNA hanno identificato diverse popolazioni di fibroblasti nelle ferite rigenerate dei topi. Tra cui un sottogruppo derivato da cellule progenitrici mieloidi che dà origine a specifici adipociti delle ferite rigenerate. Il TGFβ rilasciato dalle cellule immunitarie induce i fibroblasti reticolari a trasformarsi in fibroblasti attivati. Questi “miofibroblasti contrattili”, responsabili della contrazione della ferita e della deposizione di matrice extracellulare, portano alla formazione di cicatrici.
Inoltre, la via Wnt/β-catenina, cruciale per il mantenimento delle cellule staminali epidermiche e la morfogenesi del follicolo pilifero, ha effetti contrastanti nei fibroblasti, mediando la fibrosi cutanea e la cicatrizzazione patologica.
WIHN
Il modello della neogenesi del follicolo pilifero indotta dalla ferita (WIHN) è uno strumento eccezionale per studiare la rigenerazione della pelle dei mammiferi. È stato proposto per la prima volta nel 1956 da Billingham et al. che hanno osservato la neogenesi del follicolo pilifero in ferite di coniglio troppo grandi per chiudersi solo per contrazione.
La WIHN riproduce fedelmente i processi molecolari e morfologici dello sviluppo del follicolo pilifero embrionale, dando luogo alla formazione di follicoli piliferi completamente funzionali con tutti i tipi di cellule presenti nei follicoli normali.
È interessante notare che la WIHN è più frequente nelle ferite neonatali rispetto alle lesioni della pelle adulta. Analogamente alla neogenesi del follicolo pilifero durante lo sviluppo della pelle, la WIHN si basa su una segnalazione reciproca strettamente regolata tra le cellule epidermiche e i fibroblasti dermici.
Il percorso WNT/β-catenina
La via di segnalazione Wnt/β-catenina, un fattore chiave nello sviluppo embrionale della pelle, è emersa come un regolatore critico nel ripristino di uno stato rigenerativo simile a quello fetale o neonatale. Ad esempio, Collins et al. hanno dimostrato che l’attivazione della β-catenina nell’epidermide può indurre una condizione simile a quella neonatale nel derma. Questa è caratterizzata da una maggiore proliferazione dei fibroblasti, dalla produzione di una matrice extracellulare simile a quella neonatale e dalla formazione di follicoli piliferi ectopici.
Questa induzione della formazione di nuovi follicoli piliferi in seguito all’attivazione transitoria della β-catenina epidermica, si basa sulla via di segnalazione di Hedgehog (Hh) nella cute integra.
Il percorso WNT/beta-catenina è basilare per la rigenerazione dei capelli, ma richiede opportune tempistiche.
Nelle lesioni
Allo stesso modo, la segnalazione Wnt epidermica è stata fortemente implicata nella neogenesi del follicolo pilifero indotta dalla ferita (WIHN). Inizialmente, Ito et al. hanno dimostrato che l’aumento dell’espressione di Wnt7a nell’epidermide aumenta la WIHN al centro di grandi ferite in topi adulti. Studi successivi hanno ulteriormente supportato questi risultati. Ad esempio, Wang et al. hanno dimostrato che il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) secreto dai macrofagi infiltranti la ferita promuove l’attivazione della β-catenina tramite AKT. Questo ha portato all’espansione delle cellule staminali del follicolo pilifero e alla formazione di nuovi follicoli piliferi nelle ferite in via di guarigione.
Inoltre, l’inibizione di CXXC5, che è elevato nei follicoli piliferi della cute glabra e agisce come antagonista principale della segnalazione Wnt, ha portato alla ricrescita dei peli e a un aumento di nuovi follicoli.
Il ruolo di Shh
La modulazione di altre vie di segnalazione embrionali, come la via di segnalazione Hedgehog (Hh), ha suscitato una notevole attenzione per il ripristino di una cute simile a quella neonatale. Sun et al. hanno dimostrato che l’attivazione di Hh nella pelle della zampa naturalmente glabra induce la formazione di nuovi follicoli piliferi, ma solo quando vengono attivati contemporaneamente sia l’epidermide che il derma.
L’attivazione della sola epidermide o del solo derma ha dato luogo rispettivamente a tumori associati a follicoli piliferi o alla formazione di un condensato stromale senza successiva formazione di follicoli piliferi.
Come innescare la rigenerazione
Rognoni et al. hanno scoperto che la perdita della capacità di formare peli postnatale è correlata a un aumento significativo della segnalazione Wnt nel derma in via di guarigione. L’inibizione della segnalazione della β-catenina nei fibroblasti dermici di topi adulti ha aumentato la formazione di nuovi follicoli piliferi nelle ferite. Al contrario l’attivazione della β-catenina ha ridotto la rigenerazione dei follicoli piliferi nelle ferite neonatali.
Questo suggerisce che la segnalazione Wnt dermica altamente attivata durante la chiusura della ferita potrebbe ostacolare la neogenesi dei follicoli piliferi indotta da WIHN nella pelle adulta. Analogamente, la fagocitosi mediata dai macrofagi dell’inibitore di Wnt SFRP4 ha promosso un fenotipo di ferita non rigenerativo e fibrotico. Il blocco della fagocitosi di SFRP4 ha invece migliorato la rigenerazione e la WIHN riducendo la segnalazione Wnt cutanea.
Il microneedling crea microlesioni rigenerative di cute e annessi, ma raramente porta alla formazione di nuovi capelli terminali.
Al contrario, Phan et al. hanno osservato un miglioramento della riparazione cutanea e un aumento della WIHN con la sovraespressione di Lef1 e l’attivazione di Wnt nei fibroblasti dermici che esprimono Twist2. Inoltre, Gay et al. hanno riportato che l’FGF9 derivato dalle cellule T γδ ha indotto l’espressione di Lef1 nei fibroblasti dermici, migliorando la WIHN.
Questi risultati contraddittori potrebbero essere spiegati da diversi fattori di co-trascrizione Lef/Tcf che dirigono una risposta Wnt/β-catenina specifica e dipendente dal contesto.
Hedgehog e papilla dermica
Una percorso di segnalazione embrionale cruciale è Hedgehog (Hh). È interessante notare che la manipolazione della segnalazione Hh epidermica o dermica indirizza le cellule dermiche verso il destino di papilla dermica. Promuove infatti un fenotipo rigenerativo della ferita con una notevole neogenesi del follicolo pilifero con WIHN. Frech et al. hanno osservato un duplice ruolo della segnalazione Hh dermica in distinti lignaggi di fibroblasti dermici durante la guarigione della ferita.
Hanno scoperto che la segnalazione Hh nel lignaggio dei fibroblasti reticolari promuove la chiusura della ferita, probabilmente attraverso un aumento dell’angiogenesi e l’espansione dei fibroblasti PDGFRα+ del letto della ferita. Invece la segnalazione Hh nel lignaggio dei fibroblasti papillari è essenziale per l’espressione dei geni associati alla morfogenesi del follicolo pilifero e per la formazione del nuovo follicolo pilifero all’interno della ferita in via di guarigione.
Questo studio ha anche suggerito che l’acido retinoico (RA) e Runx1 sono regolatori principali della WIHN e che la delezione specifica per i fibroblasti del fattore associato Hic1 ha migliorato la WIHN aumentando la densità dei fibroblasti nella fase iniziale di riparazione delle grandi ferite.
Fibroblasti papillari
Il lignaggio dei fibroblasti papillari dà origine a tutte le cellule mesenchimali associate ai follicoli piliferi, come la papilla dermica e la guaina dermica. I fibroblasti papillari e reticolari non solo sono funzionalmente distinti, ma rispondono anche in modo diverso ai segnali provenienti dall’epidermide. La neogenesi del follicolo pilifero con WIHN ricapitola le fasi chiave della morfogenesi del follicolo pilifero embrionale.
Invece, i fibroblasti del derma interfollicolare superiore contribuiscono in modo significativo sia al compartimento mesenchimale dei follicoli piliferi appena formati sia al nuovo derma della ferita. Rognoni et al. hanno dimostrato che la riduzione dipendente dall’età dell’abbondanza dei fibroblasti papillari è correlata a una ridotta capacità di formare i capelli.
I diversi strati della pelle.
Analogamente, la trascrittomica a singola cellula ha rivelato che la neogenesi del follicolo indotta da ferita (WIHN) si basa su fibroblasti dermici superiori strettamente correlati alle cellule della papilla dermica. Questi fibroblasti migrano dal bordo della ferita verso il centro della stessa, dove tipicamente si verifica la WIHN. Questo suggerisce che l’aumento della densità dei fibroblasti papillari all’interno della ferita può promuovere la WIHN.
Aumentando il numero di fibroblasti papillari nella pelle adulta a livelli neonatali prima della ferita attraverso l’attivazione transitoria di Wnt/β-catenina nell’epidermide, si è ripristinata la capacità della pelle di formare nuovi follicoli piliferi all’interno della ferita.
Trapianto di fibroblasti
Rinkevich et al. hanno scoperto che durante l’embriogenesi, i fibroblasti negativi per il lignaggio En1 (ENF), la popolazione predominante nel derma in via di sviluppo, contribuiscono poco alla formazione di cicatrici nelle ferite adulte.
Il trapianto di ENF purificati da donatori nelle ferite ha portato a un passaggio dalla cicatrizzazione alla rigenerazione. In particolare, la segnalazione di Hedgehog nel lignaggio dei fibroblasti papillari, ma non in quello dei fibroblasti reticolari, è fondamentale per la rigenerazione del follicolo pilifero.
Le vie della rigenerazione
La riprogrammazione dei fibroblasti cicatriziali durante la guarigione della ferita può contribuire a un tipo di ferita più rigenerativo che comporta la neogenesi del follicolo pilifero. Tuttavia la maggior parte dei test indica che preferibile seguire l’espansione dei fibroblasti di origine papillare. Questo può avvenire sia attraverso l’attivazione di vie di segnalazione embrionali e la successiva proliferazione, oppure attraverso il trapianto, o anche con l’inibizione dei fibroblasti reticolari. Questo risulta l’evento chiave che media la transizione dalla cicatrizzazione alla guarigione rigenerativa nel letto della ferita.
Il ripristino di uno stato simile a quello neonatale promuove la rigenerazione della ferita. (A) I fibroblasti reticolari mediano la fase iniziale della riparazione della ferita, compresa la deposizione di collageni e altri componenti della matrice extracellulare (ECM). (B) I fibroblasti papillari ripopolano il letto della ferita solo nelle fasi successive della riparazione della ferita.
La manipolazione della composizione cellulare dermica con (C) l’espansione dei fibroblasti papillari (trapianto) o (D) la modulazione delle vie di segnalazione embrionali come Wnt e Hh nei fibroblasti, porta alla formazione di nuovi follicoli. (Immagine tratta dallo studio qui commentato)
Conclusioni
La rigenerazione rappresenta l’esito ideale della riparazione tissutale, ma le lesioni cutanee di solito si traducono in cicatrici fibrotiche e non funzionali. Il numero di fibroblasti nella pelle umana, in particolare i fibroblasti papillari, diminuisce con l’età, accompagnato dall’accumulo di fibroblasti senescenti. Questo ha come effetto l’assottigliamento della pelle e la perdita progressiva dello strato adipocitario.
È importante notare che l’invecchiamento non solo altera l’espressione di numerosi geni nei fibroblasti, ma diminuisce anche le loro interazioni con altri tipi di cellule cutanee, influenzando ulteriormente la funzione della pelle.
Poiché la neogenesi del follicolo pilifero indotta da ferite (WIHN) dipende dall’età, la riattivazione dei segnali embrionali nei fibroblasti invecchiati può contribuire a contrastare la compromissione della guarigione delle ferite. L’alopecia e le ferite croniche sono anche complicanze debilitanti del diabete mellito.
È interessante notare che i topi diabetici hanno mostrato un’alterazione della neogenesi del follicolo pilifero indotta dalla ferita (WIHN), simile agli effetti osservati sulla crescita e sul ciclo dei capelli, che può essere ripristinata da una piccola molecola che attiva la segnalazione di Wnt/β-catenina. Recenti scoperte indicano anche che alti livelli di glucosio influenzano le funzioni immunomodulatorie dei fibroblasti.
Sia l’aumento della densità dei fibroblasti papillari che la modulazione della segnalazione dermica sembrano essere due strategie promettenti per spostare la riparazione delle ferite con cicatrici verso una rigenerazione completa di follicoli piliferi.
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