microRNA e calvizie. In un recente studio è stato scoperto che un microRNA, miR-221, sopprime significativamente la crescita dei capelli e la proliferazione delle cellule della papilla dermica (DPC) e delle cellule della guaina dermica (DSC) nei pazienti con calvizie comune.
Calvizie androgenetica
L’alopecia androgenetica colpisce più della metà della popolazione adulta in tutto il mondo ed è causata principalmente dal legame del diidrotestosterone (DHT) con i recettori degli androgeni (AR).
È interessante notare che miR-221 e AR erano principalmente co-localizzati nella stessa parte del follicolo pilifero. L’analisi meccanica ha rivelato che l’AR ha promosso direttamente la trascrizione del miR-221, che a sua volta ha soppresso l’espressione di IGF-1. Questo porta all’inattivazione del percorso MAPK nelle DPC e di PI3K/AKT nelle DSC.
La ricerca approfondisce i meccanismi che stanno alla base della calvizie.
La correlazione
Nei pazienti con calvizie ereditaria, l’espressione del miR-221 è correlata positivamente con l’espressione dell’AR e negativamente con l’espressione di IGF-1. I risultati indicano che il miR-221, come bersaglio diretto dell’AR, svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della calvizie, rendendo miR-221 un nuovo biomarcatore e un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della calvizie comune.
Altre patologie
La funzione aberrante dell’AR è stata rilevata in diverse patologie, tra cui cancro alla prostata, ipogonadismo, sindrome da insensibilità agli androgeni, atrofia muscolare e osteoporosi. In queste condizioni, l’AR non legato a un ligando rimane nel citoplasma, ma quando si lega al diidrotestosterone (DHT), il potente ormone androgeno, trasloca nel nucleo e promuove la trascrizione dei geni bersaglio. Pertanto, è fondamentale comprendere i meccanismi molecolari sottostanti che regolano l’attività dell’AR in questi stati patologici.
Studi recenti hanno gettato nuova luce sull’interazione tra AR e miRNA in varie patologie, tra cui il cancro alla prostata, alle ovaie e al seno. L’AR può regolare direttamente i miRNA legandosi a specifiche sequenze di DNA note come elementi di risposta agli androgeni (ARE) nei promotori dei loro geni bersaglio, con conseguente attivazione, e in rari casi, di repressione trascrizionale
La patologie della prostata sono collegate alla calvizie comune dall’azione del DHT.
Nei tumori
Ad esempio, nel cancro alla prostata, l’AR può regolare negativamente l’espressione della β-catenina potenziando l’espressione del miR-4496 attraverso il legame diretto agli ARE nel promotore del miR-4496. Analogamente, nel carcinoma mammario, il trattamento delle cellule con DHT determina un aumento fino a 13 volte dell’espressione del miR-328-3p grazie al legame dell’AR al promotore del miR-328-3p.
Nella calvizie
In questo studio è stato identificato il miR-221 come gene bersaglio dell’AR che svolge un ruolo significativo nella soppressione della proliferazione nelle DPC/DSC e nella crescita dei capelli mediata da DHT/AR. Tuttavia, i ricercatori riconoscono che anche altri miRNA possono essere regolati dall’AR nelle DPC/DSC e la ricerca futura dovrebbe mirare a esplorare altri miRNA a valle dell’AR e a stabilire una rete di regolazione dei miRNA coinvolti nella patogenesi della calvizie. Una comprensione più approfondita delle interazioni AR-miRNA può portare allo sviluppo di strumenti diagnostici migliori e fornire nuovi approcci terapeutici per questa patologia.
La struttura del follicolo pilifero.
Gli esperimenti
Gli esperimenti di ibridazione in situ hanno dimostrato che il miR-221 è altamente espresso non solo nella papilla dermica e nella regione della guaina dermica, ma anche nella componente epiteliale del follicolo pilifero. La componente epiteliale è composta da vari lignaggi di cheratinociti e dalle loro cellule progenitrici e staminali. Esiste un’intensa attività di segnalazione tra i compartimenti dermico ed epiteliale del follicolo pilifero.
Il fattore di crescita IGF-1
Per studiare gli effetti del miR-221 sulla funzione biologica dei cheratinociti del follicolo pilifero (HF-KCs), sono stati eseguiti degli appositi test. Si è scoperto che la sovraespressione del miR-221 riduce significativamente l’espressione di IGF-1, portando a un conseguente declino della capacità di proliferazione dei cheratinociti.
Al contrario, rimuovendo miR-221 si determina un aumento dei livelli di IGF-1 e aumenta la proliferazione dei cheratinociti. Inoltre, l’IGF-1 esogeno contrasta l’effetto inibitorio del miR-221 sulla proliferazione dei cheratinociti (Fig. S3). Questi risultati sottolineano il ruolo centrale svolto dalla via miR-221/IGF-1 nella regolazione della proliferazione delle cheratinociti.
Due meccanismi
Pertanto, la miniaturizzazione dei follicoli piliferi indotta dal miR-221 può coinvolgere due meccanismi distinti. In primo luogo, il miR-221 agisce direttamente sui cheratinociti del follicolo pilifero e ne inibisce la proliferazione. In secondo luogo, il miR-221 agisce sulle cellule della papilla dermica, riducendo la secrezione di segnali di crescita che inibiscono indirettamente la proliferazione del follicolo pilifero. I risultati dello studio forniscono importanti indicazioni sulla complessa rete di regolazione alla base dello sviluppo della calvizie.
Lo steroide sessuale DHT è centrale nella calvizie comune.
Il ruolo del DHT
Il DHT è l’ormone più potente tra gli androgeni. Dopo la conversione dal testosterone da parte dell’enzima 5-alfa reduttasi, il DHT si lega all’AR nei follicoli piliferi e stimola la trascrizione dei geni responsabili della calvizie. Nello studio, l’immunocolorazione per l’AR ha mostrato che l’AR è espresso nella papilla dermica, nella guaina dermica e nella guaina radicolare esterna (ORS, che comprende i cheratinociti). L’analisi di co-localizzazione del K14 (marcatore dei cheratinociti) e dell’AR indica l’espressione dell’AR nei cheratinociti.
Tuttavia, gli esperimenti di western blot hanno indicato che AR è espresso prevalentemente nella papilla dermica e nella guaina dermica, piuttosto che nell’area ORS (Fig. 4A-C). L’espressione di AR nei cheratinociti è stata a lungo dibattuta.
Altri studi
Asada et al. hanno scoperto che l’mRNA di AR era espresso non solo nei compartimenti della papilla dermica e della guaina dermica, ma anche nelle regioni ORS dei follicoli piliferi del cuoio capelluto umano. Kretzschmar et al. hanno riportato che AR è espresso nella regione ORS e svolge un ruolo chiave nella selezione del destino delle cellule staminali epidermiche nei follicoli piliferi di topo.
Tuttavia, Thornton et al. hanno rivelato che l’espressione di AR non è stata osservata nelle ORS dei follicoli piliferi del cuoio capelluto umano.
Sono necessari ulteriori esperimenti per determinare l’espressione e la funzione di AR nei cheratinociti per comprendere meglio l’eziologia e la patogenesi della calvizie
A inizio 2023 è uscito il primo prodotto a base di mRNA, ossia di RNA messaggero (mentre miRNA è microRNA).
Conclusioni
Dopo il legame con il DHT, l’AR trasloca nel nucleo e innesca direttamente la trascrizione del miR-221. Successivamente, il miR-221 inibisce il percorso MAPK nelle DPC e il percorso PI3K/AKT nelle DSC attraverso il bersaglio dell’IGF-1. Questo porta alla soppressione delle DSC. Questo porta alla soppressione della proliferazione delle DPC e delle DSC, con conseguente perdita di capelli. E’ stato quindi scoperto un nuovo percorso AR/miR-221/IGF-1 che fornisce una spiegazione meccanicistica della patogenesi della calvizie dovuta agli androgeni. Lo studio suggerisce che il miR-221 potrebbe servire come potenziale marcatore e bersaglio terapeutico per bloccare la calvizie.
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