Anticorpi contro la calvizie? Recenti ricerche hanno rivelato intriganti intuizioni sul ruolo potenziale di CXCL12 come bersaglio terapeutico per la calvizie comune. I primi esperimenti con gli anticorpi sui topi che emulano calvizie comune (AGA) e alopecia areata (AA) hanno dato risultati incoraggianti.
Premesse
Originariamente si pensava che CXCL12 fosse una chemochina con ruoli molteplici nella migrazione cellulare, nell’omeostasi dei tessuti e nella guarigione delle ferite. Dei ricercatori coreani hanno dimostrato dapprima il suo coinvolgimento nella regolazione del ciclo pilifero. Inoltre, l’espressione di mediatori infiammatori e immunitari come CXCL12 è risultata significativamente aumentata nel cuoio capelluto dei pazienti con AGA.
In particolare, CXCL12 sembra interagire con la via di segnalazione degli androgeni. DHT e testosterone hanno regolato l’espressione di CXCL12 attraverso il recettore degli androgeni AR.
La studio
Gli stessi ricercatori in questo studio ipotizzano che gli androgeni inducano la miniaturizzazione dei capelli attraverso CXCL12 e il recettore delle chemochine CXCR4. Questo avverrebbe tramite i recettori AR nelle cellule della papilla dermica (DPC) e/o nei fibroblasti dermici (DF). La comprensione di questi percorsi può portare a interventi terapeutici innovativi.
Gli anticorpi sono risultati efficaci anche in un modello animale di alopecia areata.
Anche nell’areata
CXCL12 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione immunitaria ed è coinvolto in malattie autoimmuni come la psoriasi e il lupus. Inoltre, infiltrati di cellule T γδ1+ proinfiammatorie sono presenti all’interno e intorno ai bulbi piliferi dei pazienti con AA.
I follicoli piliferi lesionati dall’AA mostrano un’espressione significativamente più elevata di CXCL12. Le cellule T γδ hanno funzioni di sorveglianza dello stress e inducono il collasso del privilegio immunitario del follicolo, la distrofia e il catagen prematuro secernendo CXCL12.
È stato riportato che il CXCL12 stimola le cellule T CD4 e CD8, che svolgono un ruolo chiave nella progressione dell’AA. Inibendo la segnalazione di CXCL12, potrebbe essere possibile attenuare l’attacco immunitario ai follicoli, con conseguente potenziale riduzione della perdita di capelli nei pazienti affetti da AA.
Altre evidenze
La CXCL12 è altamente espressa nelle cellule stromali come i fibroblasti, e molto meno nelle cellule della guaina epiteliale esterna (ORS). Il suo livello è elevato durante le fasi fase catagen e telogen del ciclo pilifero. La calvizie è stata indotta dalla terapia con CXCL12 ricombinante che ha ritardato la transizione telogen-anagen in un modello animale.
Al contrario, l’inibizione di CXCL12 mediante siRNA e anticorpi ha favorito la crescita dei capelli. La regolazione del ciclo pilifero da parte di CXCL12 è mediata da CXCR4 e l’inibizione di CXCR4 ha favorito la crescita dei capelli.
La sperimentazione con gli anticorpi
Nello studio è stato testato se l’anticorpo che neutralizza CXCL12 (αCXCL12) risulta efficace per il trattamento dell’AGA e dell’AA in modelli animali. Sono stati studiati i meccanismi molecolari che stanno alla base del trattamento di queste patologie.
I ricercatori hanno prima indotto AGA nei topi da laboratorio somministrando testosterone e usando anche un gruppo di controllo. Poi con iniezioni sottocutanee hanno introdotto l’anticorpo con due diversi dosaggi e questo ha riportato in 3 settimane alla ricrescita del pelo dorsale. Lo stesso esperimento con esito positivo si è avuto somministrando DHT e l’anticorpo. Sono stati eseguiti anche dei test su cultura d’organo coltivando follicoli di vibrissa che hanno dato lo stesso esito positivo solo in quelli trattati con gli anticorpi.
Gli anticorpi sono stati testati sia somministrando testosterone che direttamente il suo metabolita, il DHT.
Sia il trattamento con DHT che con testosterone hanno aumentato l’espressione di CXCL12 in modo dose-dipendente. Inoltre, i livelli di proteina secreta sono stati misurati con il saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) e sono aumentati in risposta al trattamento con androgeni.
Gli androgeni inducono l’espressione di CXCL12 attraverso l’AR. Il trattamento con DHT e testosterone ha provocato la traslocazione di AR nel nucleo dei fibroblasti. Per confermare il coinvolgimento di AR nell’espressione di CXCL12 è stato azzerato l’AR utilizzando il sistema CRISPR/Cas9. I fibroblasti coltivati e trascritti con CRISPR/Cas9 hanno mostrato una riduzione dell’espressione di AR. I fibroblasti con pochi AR hanno ridotto significativamente la secrezione di CXCL12 dopo il trattamento con gli androgeni. Questi risultati suggeriscono che gli androgeni inducono l’espressione di CXCL12 nei fibroblasti e che il loro recettore AR è coinvolto nell’espressione di CXCL12.
Sull’alopecia areata
Per sviluppare alopecia areata (AA) nei topi da laboratorio i ricercatori hanno iniettato cellule di linfonodi di topi affetti da AA. Dopo 12 settimane circa il 60-80% degli animali ha sviluppato AA. E’ stato osservato un livello più elevato di espressione di CXCL12 nella pelle dei topi AA rispetto alla pelle dei topi non trattati.
Per verificare se gli anticorpi potessero invertire l’AA nel modello, è stata somministrato αCXCL12 per via sottocutanea due volte (20 μg) dopo l’induzione dell’AA
Dopo 5 settimane, i topi trattati con αCXCL12 hanno mostrato una ricrescita dei peli, mentre nei topi di controllo si è verificata una progressiva ed estesa perdita di peli.
Nella cute lesionata dei topi AA è stata rilevata un’alta percentuale di cellule CD8+ e il trattamento con CXCL12 ha ridotto le cellule CD8+ nella cute. Il trattamento con αCXCL12 ha anche ridotto l’espressione delle proteine MHC-I e MHC-II nella cute AA. Questi risultati suggeriscono che gli anticorpi αCXCL12 sono efficaci per il trattamento dell’AA attraverso la riduzione della reazione immunitaria.
I ricercatori sono riusciti anche, con un’altra sperimentazione, a prevenire l’AA iniettando gli anticorpi prima di infettare i topi.
Il test con JAK inibitori
I ricercatori hanno anche provocato AA somministrando interferone gamma. Anche in questo caso si è visto un incremento di CXCL12 in modo dose-dipendente. L’interferone agisce in questo modo tramite il percorso JAK/STAT. L’areata viene trattata con successo proprio con gli inibitori della JAK. Nel test si è riscontrato che sia gli inibitori JAK come il baricitinib e gli inibitori STAT (stattic) portano a una riduzione di CXCL12 indotto dall’interferone gamma. L’anticorpo αCXCL12 nel test ha agito nello stesso senso degli inibitori JAK e STAT e si conferma una possibile terapia per la AA.
Un caso di recupero dalla AA, ma non dall’AGA, con un inibitore della JAK.
L’anello mancante?
I ricercatori di questo studio ricordano che esistono pochi trattamenti approvati e disponibili per l’AGA e l’AA. La finasteride agisce contro l’AGA inibendo l’attività dell’enzima 5-α reduttasi nel cuoio capelluto. Gli inibitori della JAK rappresentano un approccio relativamente recente e si sono dimostrati particolarmente efficaci nell’AA. Questi farmaci agiscono, in definitiva, sopprimendo le reazioni infiammatorie che causano danni al follicolo. La terapia con anticorpi CXCL12 potrebbe essere una terapia che agisce sia contro l’AGA che contro l’AA.
Soluzioni pronto uso?
In base a queste evidenze è logico chiedersi se esistono già soluzioni pronte per inibire la chemochina CXCL12, in attesa che venga approvato l’anticorpo specifico per curare AGA e AA. Di fatto esistono già degli inibitori di questa chemochina, li possiamo vedere elencati in questa pubblicazione. Si tratta, per la precisione, di antagonisti del recettore della chemochina, CXCR4.
Il Perixafor è l’unico farmaco di questo tipo già approvato per la terapia del linfoma, della leucemia mieloide acuta e per il trapianto di cellule staminali. Prevede l’utilizzo sottocutaneo per il linfoma e il trapianto di staminali e orale per la leucemia mieloide acuta.
Tutti gli altri farmaci sono attualmente in una delle fasi della sperimentazione, oppure in fase preclinica.
Due attivi naturali
Proprio tra le sostanze in fase preclinica troviamo due attivi naturali che sono già disponibili sul mercato. Si tratta della saikosaponina A, sperimentata per il cancro al seno triplo negativo con utilizzo per endovena e la naringina a uso sottocutaneo contro l’ischemia coronarica.
La saikosaponina, riguardo ai problemi di capelli, può vantare al momento un unico studio sull’uso di un decotto di una pianta della medicina cinese tradizionale proprio contro l’AA. In questo studio compare insieme a molte altre sostanze, tra cui la naringina, e non viene indicata tra le più attive. E’ una sostanza disponibile già in alcuni integratori contro l’invecchiamento e le infiammazioni.
L’uso topico di questi composti naturali non è stato sperimentato, anche se va detto che gli agrumi sono tradizionalmente ritenuti dei rimedi di una qualche validità contro la calvizie.
Questo perché contengono diverse sostanze che in studi recenti si sono mostrate attive proprio per il trattamento delle alopecie.
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