La perdita dei capelli maschile, manifestazione clinica dell’alopecia androgenetica (AGA), è una delle condizioni dermatologiche più diffuse al mondo. Colpisce circa il 30% degli uomini entro i 30 anni, il 50% entro i 50 e oltre il 70% nelle fasi più avanzate della vita. Nonostante la sua prevalenza, i trattamenti disponibili mostrano risultati molto variabili da paziente a paziente — e la scienza sta finalmente spiegando il perché.
Un importante studio narrativo pubblicato su Frontiers in Pharmacology (Torres de Souza et al., 2026) integra le più recenti evidenze genetiche, farmacogenetiche e trascrittomiche per delineare un nuovo approccio: passare dalla prescrizione empirica a trattamenti personalizzati basati sul profilo genomico del paziente.
L’alopecia androgenetica è soprattutto genetica
Studi su gemelli e famiglie hanno dimostrato che l’ereditarietà dell’alopecia androgenetica supera l’80%. Le ricerche di associazione su scala genomica (GWAS) hanno identificato oltre 380 loci di suscettibilità associati alla perdita dei capelli maschile. Questi loci coinvolgono:
- Il gene del recettore degli androgeni (AR), il segnale più forte in assoluto
- Geni del metabolismo degli androgeni (SRD5A1, SRD5A2, CYP19A1)
- Componenti della via di segnalazione WNT (WNT10A, WNT6, FGF5)
- Geni legati al metabolismo delle prostaglandine (PTGES2, PTGFR, PTGDR2)
- Geni per il rimodellamento della matrice extracellulare (COL1A1) e la regolazione vascolare (ACE)
Questa architettura poligenica spiega non solo il rischio individuale di sviluppare alopecia, ma anche l’eterogeneità nella risposta ai trattamenti.
Il ruolo chiave della farmacogenetica
La farmacogenetica studia come le varianti del DNA influenzino la risposta ai farmaci. Nel campo dell’alopecia androgenetica, i ricercatori hanno identificato marcatori genetici specifici capaci di predire l’efficacia delle terapie principali.
La calvizie dipende da diversi geni, ma principalmente da quelli del recettore degli androgeni AR (grafico tratto dallo studio qui commentato).
Minoxidil e il gene SULT1A1
Il minoxidil topico richiede un’attivazione intrafollicolare da parte dell’enzima SULT1A1 (sulfotransferasi). Studi su follicoli prelevati hanno dimostrato che i pazienti responders mostrano un’attività di SULT1A1 significativamente più alta rispetto ai non-responders. Varianti funzionali del gene SULT1A1 associate a ridotta stabilità enzimatica correlano con una minore risposta al minoxidil topico.
Interessante è anche il dato sul minoxidil orale a basso dosaggio: in questo caso, una bassa attività di SULT1A1 a livello follicolare sembrava predire un maggiore miglioramento, probabilmente grazie all’attivazione sistemica del farmaco in altri tessuti. Questo suggerisce che la scelta tra minoxidil topico e orale potrebbe un giorno essere guidata dal genotipo del paziente.
Finasteride e Dutasteride: il ruolo di SRD5A1 e SRD5A2
La finasteride inibisce selettivamente la 5α-reduttasi di tipo 2 (SRD5A2), mentre la dutasteride inibisce entrambe le isoforme (tipo 1 e tipo 2). Varianti comuni in SRD5A2 — come V89L e A49T — alterano la cinetica enzimatica e influenzano i livelli di diidrotestosterone (DHT), il principale androgeno responsabile della miniaturizzazione follicolare.
Lo studio riporta che aplotipi associati a una maggiore attività enzimatica predetta correlano con una risposta superiore agli inibitori della 5α-reduttasi, mentre aplotipi a bassa attività mostrano un beneficio attenuato. Questo apre la possibilità di scegliere tra finasteride e dutasteride sulla base del profilo genetico individuale.
Prostaglandine: un asse geneticamente modulato
Il cuoio capelluto calvo mostra livelli elevati di prostaglandina D2 (PGD2), che inibisce la crescita del capello attraverso il recettore PTGDR2, favorendo il passaggio prematuro alla fase di catagen. Al contrario, la prostaglandina F2α (PGF2α) — e i suoi analoghi farmacologici come latanoprost e bimatoprost — prolungano la fase anagen e stimolano l’ampliamento follicolare.
Varianti genetiche in PTGFR, PTGDR2 e PTGES2 modulano questo equilibrio tra prostaglandine pro- e anti-crescita, e potrebbero in futuro guidare la selezione di terapie prostaglandiniche nei pazienti con risposta insufficiente al minoxidil.
La rete di interazioni per i geni associati alla calvizie.
Bersagli emergenti: oltre le terapie classiche
Lo studio identifica anche nuovi target terapeutici promettenti:
- IGF1R: supporta la sopravvivenza delle cellule della papilla dermica; la sua inibizione compromette il mantenimento della fase anagen
- WNT10A: regola la morfogenesi follicolare e l’attivazione delle cellule staminali; varianti comuni modulano la capacità rigenerativa del follicolo
- PPARGC1A (PGC1α): regolatore centrale della biogenesi mitocondriale, influenza la quiescenza delle cellule staminali follicolari
- Recettore della prolattina (PRLR): la prolattina in eccesso promuove la regressione follicolare; il blocco del recettore può parzialmente invertire questo effetto
Terapie di nuova generazione: siRNA e cellule staminali
Le terapie a base di RNA interference (siRNA) rappresentano uno degli sviluppi più innovativi. Costrutti come SAMiRNA-AR68 — un siRNA auto-assemblante in nanoparticelle — hanno mostrato in studi clinici randomizzati un aumento della densità dei capelli dopo 24 settimane di applicazione topica settimanale, con effetti comparabili a quelli della finasteride in alcune casistiche.
Anche le cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo (ASC) e il loro secretoma mostrano effetti biologici rilevanti: azione anti-infiammatoria, pro-angiogenica e anti-fibrotica, con stimolazione della proliferazione cheratinocitaria e rigenerazione follicolare. Una revisione sistematica di 15 studi su 653 soggetti ha confermato che la maggior parte dei protocolli ha aumentato la densità dei capelli rispetto al basale o al placebo.
Questi approcci sono ancora in fase sperimentale, ma si integrano perfettamente nella visione di una terapia personalizzata, basata sul profilo genetico del paziente.
Fratelli gemelli, quello a destra ha utilizzato finasteride.
Verso una medicina di precisione per la calvizie
Lo studio conclude che l’architettura genetica dell’alopecia androgenetica è strettamente intrecciata con la risposta ai trattamenti. I dati attuali supportano già un ruolo clinicamente rilevante per:
- SULT1A1 nella predizione della risposta al minoxidil
- SRD5A1/SRD5A2 nella scelta tra finasteride e dutasteride
- Geni delle prostaglandine nell’identificazione dei candidati a terapie con analoghi della PGF2α
Il passo successivo sarà sviluppare score poligenici di risposta terapeutica, modelli di machine learning multifattoriali e biomarcatori multi-omici integrati, da validare in coorti prospettiche di ampie dimensioni e rappresentative di diverse etnie.
L’obiettivo finale è trasformare la tricologia clinica: non più terapie “a tentativi”, ma algoritmi di trattamento personalizzati in cui il profilo genomico del paziente orienta la scelta del farmaco, la dose, la via di somministrazione e la combinazione terapeutica più adatta.
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