Minoxidil orale, su chi è efficace? In una recente pubblicazione di ricercatori internazionali, tra cui l’italiano Torello Lotti, si è cercato di chiarire il sito d’azione e dedurre i meccanismi fisiologici alla base delle risposte terapeutiche al minoxidil orale nei pazienti con calvizie comune (AGA).
Minoxidil topico e orale
Sebbene il minoxidil topico rimanga l’unica terapia approvata dalla FDA per l’AGA, la sua efficacia è limitata nello stimolare una ricrescita dei capelli clinicamente significativa e a lungo termine. Il minoxidil orale, utilizzato off-label, è un’alternativa promettente; tuttavia, la sua efficacia e i meccanismi sottostanti meritano ulteriori indagini.
In questa pubblicazione si è cercato di chiarire il sito d’azione e dedurre i meccanismi fisiologici alla base delle risposte terapeutiche al minoxidil orale nei pazienti con AGA.
Problematiche del topico
Attualmente, il minoxidil topico al 2% o al 5% rimane la prima linea di farmacoterapia per l’AGA. Tuttavia, i tassi di risposta sono relativamente modesti (30%-40% dopo 24 settimane). Diversi fattori contribuiscono probabilmente all’efficacia non assoluta del minoxidil topico. Tra questi si ipotizza lo scarso assorbimento cutaneo, la breve emivita che richiede almeno un’applicazione quotidiana e l’intolleranza al glicole propilenico e ad altri ingredienti del veicolo. Questi ultimi possono peggiorare l’irritazione del cuoio capelluto e all’interruzione precoce del trattamento prima che l’attivo raggiunga il suo pieno potenziale terapeutico.
Il solfato di minoxidil è la forma attiva del minoxidil.
Grazie al suo basso peso molecolare, il minoxidil applicato per via topica può permeare facilmente i cheratinociti, dove subisce una solfonazione mediata da sulfotransferasi intracellulari (SULT) seguita da un’escrezione attiva dalle cellule attraverso i trasportatori ABCC3. La stessa equipe di ricercatori ha dimostrato che la solfonazione enzimatica tramite l’attività citosolica della SULT, misurata nei capelli estratti, è correlata a una migliore risposta al minoxidil topico nei pazienti con AGA.
In particolare, in uno studio, gli effetti avversi dell’uso del minoxidil sono stati associati a un tasso di interruzione del 93,6%
Ragioni per l’uso orale
Considerata la carenza delle opzioni terapeutiche topiche esistenti per l’AGA, il minoxidil orale è emerso di recente come un’alternativa efficace e ben tollerata. Sono stati esplorati regimi di dosaggio variabili, compresi regimi cicatriziali e non cicatriziali, in pazienti con diversi sottotipi di alopecia. La dose orale ottimale di minoxidil varia a seconda del sesso, con la maggior parte delle evidenze che suggeriscono che dosi di 0,25-2,5 mg al giorno per le donne e di 1,25-5 mg al giorno per gli uomini massimizzano gli effetti terapeutici sui follicoli piliferi riducendo al minimo le reazioni avverse.
A differenza della via topica, quando viene ingerito per via orale, il minoxidil subisce un’estesa solfonazione di primo passaggio mediata dagli enzimi SULT, principalmente nel fegato. Questo metabolismo di primo passaggio genera minoxidil solfato bioattivo, che promuove cascate di segnalazione cellulare correlate alla progressione del ciclo pilifero. In particolare, la SULT1A1 è altamente espressa nel fegato e, in misura minore, nella pelle e nel cuoio capelluto.
La funzione primaria della SULT1A1 è quella di eliminare gli xenobiotici, solfonando i substrati fenolici per aumentarne la solubilità e provocandone quindi l’eliminazione cellulare. Nonostante la conversione epatica quasi completa dopo la somministrazione orale, non è ancora stato confermato se la solfonazione catalizzata dalla SULT sia obbligatoria per la crescita dei capelli mediata dal minoxidil.
Alcuni cosiddetti “buoni risponditori” al minoxidil topico. Hanno probabilmente una maggiore presenza dell’enzima sulfotransferasi nei follicoli dei capelli.
L’espressione di SULT1A1 è stata associata positivamente con l’espressione del trasportatore di efflusso di solfato ABCC3, poiché una maggiore capacità di solfonazione richiede un adeguato trasporto in uscita dei componenti solfonati.
C’è incertezza sulla misura in cui la frazione di minoxidil orale che elude il metabolismo epatico di primo passaggio può raggiungere il cuoio capelluto, subire la conversione in minoxidil solfato attivo da parte degli enzimi SULT nelle cellule del follicolo pilifero e qui produrre gli effetti desiderati.
La sperimentazione
Questo studio si è proposto di colmare questa lacuna di conoscenze quantificando l’attività della SULT nei capelli estratti dai pazienti e valutando la sua correlazione con i risultati della ricrescita dei capelli in 6 mesi di trattamento orale con minoxidil per l’AGA.
L’obiettivo primario era quello di determinare se la ricrescita dei capelli clinicamente significativa fosse associata a variazioni dell’attività SULT follicolare, per fornire una prova fondamentale che il minoxidil orale è bioattivato tramite solfonazione nel microambiente unico dei tessuti del cuoio capelluto.
Quarantuno pazienti con AGA sono stati sottoposti a 6 mesi di trattamento con minoxidil orale a basso dosaggio. L’attività della sulfotransferasi del minoxidil (SULT) è stata analizzata nei follicoli piliferi estratti dal cuoio capelluto. Il risultato primario era la crescita dei capelli dopo il trattamento con minoxidil orale a basso dosaggio per un minimo di 6 mesi e il risultato secondario era l’attività SULT nei follicoli piliferi.
Compresse di minoxidil orale al dosaggio di 2,5 mg.
I soggetti scelti hanno ricevuto una diagnosi clinica di AGA ed sono stati sottoposti al trattamento con minoxidil orale a basso dosaggio, alle dosi di 1,25 mg al giorno per le donne e 5 mg al giorno per gli uomini per un minimo di 6 mesi.
L’attività SULT specifica dei pazienti sembra essere un fattore critico nel trattamento personalizzato della calvizie. L’attività di SULT1A1 nei follicoli piliferi estratti può servire come marcatore per prevedere la risposta al minoxidil orale al trattamento AGA.
A differenza del minoxidil topico, i pazienti che hanno risposto al minoxidil orale avevano una minore attività di SULT1A1 nei follicoli piliferi. Gli autori della pubblicazione ritengono che il metabolita solfato del minoxidil prodotto attraverso il primo metabolismo nel fegato si affidi ai trasportatori follicolari di solfato, come SLC22A9, per esercitare i suoi effetti di promozione della crescita sui cheratinociti del follicolo pilifero.
Questa intuizione meccanicistica, con ulteriori approfondimenti in studi successivi, potrebbe informare la progettazione razionale di agenti adiuvanti per migliorare l’assorbimento del minoxidil solfato e l’efficacia del trattamento.
Risultati
Dopo 6 mesi di trattamento, 26 (63,4%) pazienti hanno registrato un miglioramento clinico dei sintomi dell’alopecia. Il tasso di risposta è stato più alto negli uomini (19/26
[73,1%]) rispetto alle donne (6/15 [40,0%]).
I pazienti con bassa attività SULT del follicolo pilifero hanno dimostrato un tasso di risposta al minoxidil più elevato rispetto a quelli con un’attività enzimatica elevata (85% vs. 43%,).
Nel complesso, i risultati sottolineano la complessità del meccanismo d’azione del minoxidil e la sua interazione con la biologia del follicolo pilifero.
Miglioramento di una calvizie femminile con minoxidil orale a basso dosaggio.
I risultati indicano che una bassa attività SULT all’interno dei follicoli piliferi è
associata a una risposta favorevole alla terapia con minoxidil orale nei pazienti con AGA.
Pertanto il minoxidil orale dovrebbe essere più efficace su coloro che hanno pochi risultati con il minoxidil topico.
Un’ulteriore delucidazione dei meccanismi sottostanti potrebbe migliorare significativamente gli approcci terapeutici personalizzati attraverso una migliore selezione dei pazienti e la progettazione razionale di trattamenti coadiuvanti.
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