Studio sugli estrogeni topici.

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Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Moussatou V, Bozi E, Stavrianeas NG.

Dipartimento di Dermatologia e Venereologia, Università nazionale capodistriana di Atene, Ospedale ‘A.Sygros’ Atene, Grecia

Pubblicato su: Dermatology 2004;208:178–179

Gli Estrogeni Topici nella Terapia per l’Alopecia Androgenetica nelle Donne in Menopausa.

L’Alopecia androgenetica (AGA) è un problema medico comune, cosmeticamente sfigurante e difficile da curare, con un grande impatto psicosociale. Fino ad oggi, il trattamento dell’AGA è stato per lo più scoraggiante. Le cure topiche o sistemiche a disposizione ottengono solo il rallentamento del processo di calvizie ed eventualmente una ricrescita minima [1]. Un approccio alternativo nella gestione dell’AGA è l’applicazione topica di lozioni contenenti estrogeni (17 alfa o 17 beta estradiolo, estradiolo benzoato o estradiolo valerato), con o senza l’aggiunta di corticosteroidi.
Per poter valutare l’efficacia e la sicurezza degli estrogeni topici, abbiamo esaminato 75 donne in post menopausa (di età compresa tra 48 e 71 anni) affette da AGA, in un periodo di 3 anni (1998-2000). Dopo aver dato il proprio consenso informato, le pazienti sono state randomizzate in tre gruppi di trattamento. Sono state fatte valutazioni per il carcinoma mammario prima della loro ammissione. Le pazienti ad alto rischio sono state escluse dallo studio. I criteri di inclusione comprendevano la diagnosi clinica di AGA con una percentuale di telogeni del 120% in donne in menopausa, di buona salute generale, in particolare in assenza di altre cause di alopecia, e che non avessero effettuato alcun trattamento per l’AGA nei 3 mesi precedenti.
Le pazienti del gruppo 1 (G1) e 2 (G2) hanno ricevuto un trattamento topico con una lozione contenente estradiolo valerato 0.03%. Nel G1, la lozione è stata applicata per 12 settimane, mentre nel G2 è stata applicata per 24 settimane.
Le pazienti del G3 hanno ricevuto un trattamento placebo con una lozione contenente solo il veicolante per 24 settimane.
Alle pazienti è stata data istruzione di applicare 15 gocce di lozione nella parte dello scalpo affetta da AGA ogni sera per 4 settimane e poi una volta ogni due sere fino alla fine del periodo prestabilito di trattamento. Sono stati effettuati tricogrammi all’inizio e alla fine del periodo di trattamento. Il miglioramento è stato definito come almeno il 30% di miglioramento nel rapporto tra anagen/telogen. L’analisi statistica ha implicato il test x(sup)2 (inclusa la correzione di Yates) per il confronto delle proporzioni.
Le pazienti sono state seguite clinicamente su base mensile e per 6 mesi dopo il termine del trattamento.
Delle 75 donne incluse, 65 sono state valutabili per la sicurezza. Dieci di esse (2 del G1, 3 del G2 e 5 del G3) sono state escluse a causa di scarsa conformità o per non aver effettuato le visite di controllo. Non è stata notata alcuna significativa reazione topica avversa.
Sei pazienti, 2 su 23 nel G1 (8.7%), 4 su 22 nel G2 (18%) e 2 su 20 nel G3 (10%) hanno lamentato un leggero prurito, arrossamento o desquamazione dello scalpo.
Non sono stati segnalati effetti collaterali sistemici tra le pazienti del G1 e G3. Al contrario, 2 pazienti del G2 (9.1%) hanno riscontrato una emorragia uterina post menopausale rispettivamente nella 17° e 22° settimana e sono state escluse dallo studio.
Entrambe le donne erano entrante in menopausa recentemente (meno di due anni). L’esame istologico dell’endometrio ha rilevato la tipica proliferazione indotta dagli estrogeni. In entrambe le pazienti, i livelli plasmatici di estradiolo erano elevati, e il livelli di FSH e LH erano annullati, mentre i livelli degli androgeni erano normali. Nell’arco di poche settimane dopo la sospensione del trattamento, i livelli di estradiolo sono tornati nella norma.
È interessante notare che una paziente di 53 anni ha sviluppato un carcinoma mammario molti mesi dopo la conclusione del sesto mese di trattamento con estradiolo per l’AGA. Gli esami di laboratorio hanno rivelato un adenocarcinoma estrogeno dipendente. Non è chiaro se questo fatto sia fortuito o se ci fosse una qualunque associazione eziologia.
Ventidue pazienti del G1, 20 pazienti del G2 e 20 pazienti del G3 hanno completato il trattamento e sono state valutabili per l’efficacia.
All’inizio dello studio, la percentuale media di anagen/telogen era 1.68 nel G1 e 1.57 nel G2 ed è aumentata rispettivamente al 2.33 e 2.27 dopo il trattamento. Per contro, nel G3 la percentuale media di anagen/telogen è diminuita da 1.61 a 1.55.
Il miglioramento (diminuzione della percentuale di telogen e/o aumento della percentuale anagen) è stato riscontrato in 14 pazienti del G1 (60.9%) in 13 pazienti del G2 (65%) e in 4 pazienti (20%) del G3.
Una paziente del G1 e 7 pazienti del G3 sono peggiorate (aumento della percentuale di telogen), le altre pazienti sono rimaste stabili. In ogni caso, non è stata rilevata ricrescita. È stata documentata una differenza statisticamente significativa nella percentuale di miglioramento tra il G1 e il G3 (x(sup)2 = 8.36, p < 0.01) così come tra il G1 e il G3 (x(sup)2 = 8.43, p < 0.01)
Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il G1 e il G2. I risultati sono riassunti nella Tavola 1.
Nella letteratura medica, si riscontra un’esperienza limitata per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza delle applicazioni locali degli estrogeni nella cura per l’AGA.
In uno studio controllato, randomizzato e a doppio cieco, l’uso topico del 17 alfa estradiolo alla concentrazione dello 0,025% per almeno sei mesi è risultato in un aumento della percentuale di anagen e una diminuzione dei telogen e in una riduzione della caduta [2]. Un altro studio nelle donne in età fertile ha dimostrato che un esperimento della durata di 32 settimane con l’applicazione topica di estradiolo benzoato, in combinazione con prednisolone e acido salicilico, ha portato ad una ricrescita minima nel 33,3% e una crescita moderata nel 7,1% dei casi [3].
Una revisione della letteratura medica ha rivelato due studi in cui veniva accertata la sicurezza dell’applicazione locale di estrogeni nel trattamento dell’AGA. In uno studio clinico, su 51 pazienti, non sono stati rilevati effetti collaterali significativi [2]. In un altro studio su 30 pazienti di sesso maschile, è stato esaminato il livello totale di estrogeno nelle urine prima e dopo il trattamento topico con dienestrolo acetato alla concentrazione di 0.05% [4]. Non sono state rilevate differenze tra i pazienti trattati e quelli del gruppo di controllo e non sono stati registrati effetti collaterali clinici.
È stato riportato un caso di emorragia postmenopausale in una donna di 74 anni a seguito dell’applicazione di una lozione per capelli contenente estrogeni. [5].
Inoltre, è stato riportato un caso di ginecomastia permanente causata dall’applicazione di una pomata all’estradiolo. [6].

Tavola 1. Sinopsi dell’efficacia e della sicurezza dell’utilizzo topico di estradiolo valerato 0,03% per tre mesi (G1) e per sei mesi (G2) rispetto al gruppo placebo (G3).

– Gruppo 1 (3 mesi) Gruppo 2 (6 mesi) Gruppo 3 (placebo)
Pazienti 25 25 25
Pazienti escluse 2 3 5
Valutate per la sicurezza 23 22 20
Frequenza degli effetti collaterali topici 2/23 (8.7) 4/22 (18.2) 2/20 (10)
Frequenza di effetti collaterali sistemici 0/23 (0) 2/22 (9.1) 0/20 (0)
Valutabili per efficacia 23 20 20
Anagen/telogen (basale) 1.68 1.57 1.61
Anagen/telogen (finale) 2.33 2.27 1.55
Risponditori 13/23 (60.9) 14/20 (65) 3/23 (15)
Le cifre in parentesi indicano la percentuale.

Ad oggi, non è ancora chiaro come gli estrogeni medino i loro effetti benefici sui follicoli affetti da AGA.
Gli estrogeni sembrano essere inibitori molto più blandi della 5 alfa riduttasi rispetto alla finasteride [7]. È stato mostrato che il 17 alfa estradiolo è in grado di diminuire la quantità di diidrotestosterone (DHT) formato dai follicoli dopo incubazione con testosterone, mentre ha aumentato la concentrazione di steroidi più deboli come gli estrogeni [7]. Inoltre, nei follicoli femminili in incubazione con 17 alfa estradiolo, è stato riscontrato un aumento dipendente dal tempo dell’attività dell’aromatasi, un enzima coinvolto nella conversione del testosterone in estrogeni [.8].
Si suppone che sotto l’influenza del 17 alfa estradiolo, avvenga un aumento della conversione del testosterone in 17 beta estradiolo e dell’androstenedione in estrone, diminuendo la quantità di testosterone disponibile ad essere convertito in DHT [7,8].
I nostri risultati suggeriscono che la terapia con estrogeni topici è efficace in modo significativo molto più del placebo nelle donne in menopausa affette da AGA per quanto riguarda il miglioramento del rapporto tra anagen e telogen e la riduzione della caduta. Inoltre, una terapia di 3 mesi a base di estradiolo valerato allo 0.03% non è differita per efficacia da una terapia di 6 mesi. Comunque, è giustificato un’ulteriore studio per valutare fino a che punto la durata del trattamento incide sulla durata dei suoi effetti benefici e il tasso di ricorrenza.
L’AGA è un processo cronico e tutti i trattamenti disponibili possono solo rallentare il processo di miniaturizzazione. Di conseguenza, sono necessari dei trattamenti ripetuti.
In questo contesto, trattamenti di 3 mesi con gli estrogeni topici sarebbero più sicuri e più economici rispetto ai trattamenti di 6 mesi. Nonostante le esperienze precedenti, l’applicazione degli estrogeni topici per il trattamento dell’AGA non sono privi di effetti collaterali che sono probabilmente associati all’assorbimento sistemico. Gli effetti collaterali possono essere più cospicui nelle donne in menopausa manifestatasi di recente e sono probabilmente dose-dipendenti, correlati soprattutto dalla durata del trattamento.
Possono anche dipendere dal tipo di estrogeno impiegato. Sulla base dell’evidenza dell’assorbimento sistemico, deve essere considerato il possibile collegamento dell’applicazione topica di estrogeni con lo sviluppo del carcinoma mammario.
Pertanto, si raccomanda vivamente una selezione attenta delle pazienti da trattare e una limitazione del periodo di trattamento il più breve possibile. Secondo gli autori, un trattamento di 12 settimane rappresenta un considerevole valore terapeutico con effetti collaterali minimi.

Riferimenti
1 Bolduc C, Shapiro J: Management of androgenetic alopecia. Am J Clin Dermatol 2000;1:151–185.
2 Orfanos CE, Vogels L: Local therapy of androgenetic alopecia with 17!-estradiol. A controlled,
randomized double-blind study. Dermatologica 1980;161:124–132.
3 Abadjieva TI: Treatment of androgenetic alopecia in females in reproductive age with topical estradiol
benzoate, prednisolone and salicyclic acid. Folia Med (Plovdiv) 2000;42:26–29.
4 Orfanos CE, Wustner H: Penetration and side effects of local estrogen application in alopecia
androgenetica. Hautarzt 1975;26:367–369.
5 Emons G, Diedrich K, Krebs D, Knuppen R: Postmenopausal bleeding following the application of an
estrogen-containing hair lotion – Concomitant endocrine changes. Geburtshilfe Frauenheilkd
1984;44:460–462.
6 Gabrilove JL, Luria M: Persistent gynecomastia resulting from scalp inunction of estradiol: A model for
persistent gynecomastia. Arch Dermatol 1978;114:1672–1673.
7 Niiyama S, Happle R, Hoffmann R: Influence of estrogens on the androgen metabolism in different
subunits of human hair follicles. Eur J Dermatol 2001;11:195–198.
8 Hoffmann R, Niiyama S, Huth A, Kissling S, Happle R: 17?-Estradiol induces aromatase activity in intact
human anagen hair follicles ex vivo. Exp Dermatol 2002;11:376–380.

N.B. La riproduzione anche parziale della traduzione dell’originale è autorizzata solo se viene citata la fonte www.calvizie.net

FONTE http://content.karger.com/produktedb/produkte.asp?typ=fulltext&file=DRM2004208002178


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