Principali cause ormonali di ipertricosi ed irsutismo

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Le principali cause ormonali di ipertricosi ed irsutismo:

idiopatico aumento di sensibilità agli androgeni
sottili alterazioni ovariche o surrenaliche

malattie ovariche policistosi ovarica
tumori producenti androgeni

malattie surrenaliche sindrome di Cushing
tumori producenti androgeni
iperplasia surrenalica congenita

iatrogeno anabolizzanti
glicocorticoidi
progestinici androstanici

endocrinopatie iperprolattinemia
acromegalia
ipo-ipertiroidismo
obesità

Quali esami effettuare
In caso di ipertricosi, irsutismo o virilismo ormonale proponiamo i seguenti esami di base da eseguirsi in fase follicolinica precoce del ciclo (entro il 7° giorno) quando tutti gli ormoni interessati hanno valori vicini ai basali:
3 al-diol-g, FSH – LH, cortisolo, androstenedione, 17 OH progesterone, testosterone, prolattina, 17 beta estradiolo, progesterone.
In fase luteinica verrà poi ripetuto il dosaggio del progesterone. In qualunque momento del ciclo sarà possibile dosare DHEA-S, cortisolo, fT4 e TSH.

3 alfa-diolo glicuronide (3 al-diol-g)
Valori serici elevati di 3 al-diol-g fanno porre inequivocabilmente diagnosi differenziale fra ipertricosi mediata da attività ormonale e ipertricosi non mediata da attività ormonale.
Purtroppo attualmente questo dosaggio non può essere fatto in modo routinario ma solo come sofisticata indagine di ricerca e, per quanto ne sappiamo, nessun laboratorio è in grado di dosarlo correntemente.

Gonadotropine (FSH – LH)
I valori normali plasmatici di FSH ed LH nella donna in fase follicolare vanno da 5 a 25 U/L. Il rapporto tra le due gonadotropine in questa fase è normalmente di 2/1.
Elevati tassi plasmatici di gonadotropina luteinizzante (LH) con gonadotropina follicolo stimolante (FSH) normale o diminuita, congiuntamente ad elevata concentrazione di androstenedione, orienta verso la sindrome dell’ovaio policistico.

Deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S)
Il deidroepiandrosterone solfato è un debole androgeno secreto quasi esclusivamente dal surrene (99%). Circola nel sangue legato alla albumina.
Nella donna i valori plasmatici normali di DHEA-S sono compresi fra 2,1 – 8,8 mM/L e diminuiscono dopo la menopausa scendendo nettamente sotto 0,3 -1,6 mM/L.
Tassi plasmatici compresi fra 15 – 30 mM/L orientano verso una diagnosi di iperandrogenismo normosurrenalico, se associati ad ipercortisolemia orientano verso una sindrome di Cushing, se superiori a 50 – 100 mM/L verso una patologia tumorale, se associati infine ad aumento dei tassi di 17 OH progesterone ed ipocortisolemia verso una carenza enzimatica congenita.

Delta 4 androstenedione (D4 A)
Questo ormone è il più’ importante androgeno nella donna ed è in gran parte il responsabile nel sesso femminile del defluvio androgenetico e dell’acne e dell’irsutismo.
Deriva per il 50% dalla secrezione ovarica, per il 30% dalla secrezione surrenalica e per la quota restante dalla trasformazione periferica di precursori. L’ovaio secerne androstenedione particolarmente nel periodo intermedio e luteinico del ciclo. La produzione di androstenedione può aumentare in premenopausa con conseguente lieve virilizzazione.
Dall’androstenedione ad opera dell’enzima 17 beta idrossisteroido-ossido-reduttasi si forma testosterone. Androstenedione e testosterone rappresentano tappe intermedie della biosintesi degli estrogeni.
I valori normali di androstenedione nella donna sono normalmente compresi fra 1,33 e 5,27 nanomoli/L .
Valori compresi tra 10 e 20 nanomoli/L, associati a gonadotropina luteinizzante (LH) elevata, orientano verso una possibile diagnosi di ovaio policistico. Valori al di sopra di 30 nanomoli/L sono orientativi invece per un tumore surrenalico o ovarico ormonosecernente.

17 OH progesterone (17 OH P)
L’aumento plasmatico di questo ormone al di sopra di 15 nanomoli/L nella donna in fase follicolare, specie se questi tassi elevati si accompagnano a valori alti di DHEA-S e valori bassi o normali di cortisolo, orienta verso la diagnosi di deficit enzimatico surrenalico di 21 o 11 idrossilasi.

Testosterone (T)
I valori normali nella donna sono compresi fra 0,02 – 0,8 ng/ml (0,3 – 3 nanomoli/L) .
Il testosterone si trova nel plasma legato per il 99%, circa, ad una betaglobulina specifica: Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). Solo la quota libera è metabolicamente attiva.
Poiché la capacità di legame della SHBG per il testosterone è intorno a 14 ng/ml, quindi ben superiore alla testosteronemia, il dosaggio dell’ormone libero è praticamente inutile e questo sarà’ sempre frazione costante dell’ormone totale.

Prolattina (PRL)
I valori normali nella donna sono intorno a 9-20 ng/ml o 75 – 504 mU/L e salgono nel corso della gravidanza a 150 – 200 ng/ml o 3000-4000 mU/L.
In corso di iperprolattinemia, qualunque ne sia l’origine, è frequente una ipertricosi ed un defluvio in telogen, forse per attivazione da parte della prolattina della 5 alfa reduttasi. L’iperprolattinemia può essere iatrogena (da estrogeni, da psicolettici etc.), funzionale (da stress, da allattamento etc), da adenoma ipofisario. La probabilità di un adenoma ipofisario è direttamente correlata con i valori della iperprolattinemia. Valori di prolattina > 200 ng/ml o 5.000 mU/L, al di fuori della gravidanza e dell’allattamento, sono quasi invariabilmente associati alla presenza di un adenoma ipofisario e valori fra 100 e 200 ng/ml o 2.000 – 5.000 mU/L sono da ritenere assai sospetti. Una iperprolattinemia anamnesticamente non chiara richiede sempre ulteriori accertamenti diagnostici.

17 beta estradiolo
In fase follicolinica precoce i valori di 17 beta E della donna saranno compresi fra 50 -400 ng /L o 29 – 132 pmol/L.

Progesterone
In fase follicolinica precoce i livelli di progesterone, saranno basali, paragonabili a quelli del maschio e compresi fra 0,2 – 0,9 ng/ml o < 2 nM/L ma in fase luienica saliranno sopra 8 ng/ml o > 25 nM/L, a dimostrare l’avvenuta ovulazione. Un mancato rialzo della progesteronemia al 22° – 24° giorno del ciclo ci farà porre diagnosi di anovulazione.

Cortisolo
Concentrazioni elevate, specie alla sera, orientano per una sindrome di Cushing. Nella sindrome di Cushing il cortisolo di base è aumentato ed il ritmo circadiano è scomparso.
I valori normali alle ore 8 sono compresi fra 0,14 – 0,63 mM/L (160 – 690 nanomoli/L), alle ore 16 fra 0,083 – 0,42 mM/L (50 -250 nanomoli/L), alle ore 20 sono inferiori al 50% del valore delle ore 8.
Valori di cortisolo bassi o normali associati a concentrazioni aumentate di deidroepiandrosterone (DHEA) e di 17 OH progesterone (17 OH P) sono patognomonici di deficit enzimatico surrenalico (21 o 11 idrossilasi) con sindrome di virilizzazione.

Ormoni tiroidei (fT4, TSH)
L’ipotiroidismo è frequentemente accompagnato da ipertricosi.
Si può porre diagnosi di ipotiroidismo dosando l’ormone stimolante la tiroide (TSH) e gli ormoni tiroidei, in particolare la tiroxina (T4). Un ipotiroidismo primitivo è caratterizzato da alti valori plasmatici di TSH e bassi o normali di T4.
I valori plasmatici normali di T4 sono compresi fra 5 e 12 mg/dl o 65 -155 nanomoli/L; i valori normali di T3 sono compresi fra 115 e 190 ng/dl o 3,54 – 10,16 picomoli/L; i valori normali di TSH sono compresi fra 0,5 e 4 mU/L. Come un ipotiroidismo si ripercuota sull’apparato pilifero non è chiaro, sappiamo comunque che il TSH è fattore di liberazione della prolattina ipofisaria e che un ipotiroidismo (anche latente) si accompagna quasi costantemente a iperprolattinemia, inoltre gli ormoni tiroidei modulano la concentrazione plasmatica della proteina vettrice del testosterone e degli estrogeni (SHBG) e che questa diminuisce in caso di ipotiroidismo anche latente (alti valori di TSH e valori bassi o normali di T4) potendo provocare un androgenismo cutaneo per aumento plasmatico del testosterone libero. Inoltre la tiroxina è uno dei principali stimoli alla produzione di fattore di crescita epidermico (EGF) che certamente in alcuni animali, e forse anche nell’uomo, modula la crescita dei peli.

Terapia delle ipertricosi mediate dall’attività ormonale

Irsutismo idiopatico
Nell’irsutismo idiopatico dovuto ad aumento periferico di sensibilità agli androgeni, trovano il loro pieno campo di azione gli antiandrogeni recettoriali, ciproterone acetato e spironolattone, che agiscono inibendo il legame del testosterone con il DHT. Questi vanno sempre associati a terapia contraccettiva per evitare, in caso di gravidanza, anomalie dello sviluppo sessuale di un feto maschio.
a) ciproterone acetato (Androcur) 50 – 100 mg al giorno associati ai primi 10 giorni ciclo di un estroprogestinico (di solito il Diane).
b) spironolattone (Aldactone) 25 – 100 mg associati agli ultimi 10 – 16 giorni ciclo di un estroprogestinico (di solito il Diane).
Androcur, Diane, Aldactone possono tutti essere insieme associati secondo uno schema ciclico che preveda 10 giorni di Androcur + Diane, un giorno di solo Diane, 10 giorni di Aldactone 100 + Diane, sette giorni di pausa e ripresa del ciclo.
c) flutamide (Eulexin capsule) 250 – 500 mg al giorno senza interruzione associato ad uno estroprogestinico ciclico.
Risultati positivi, ma talvolta solo temporanei, si hanno dopo 6 – 12 mesi di queste terapie. Dovranno sempre essere ricordate le controindicazioni generali di queste terapie: la gravidanza, l’età avanzata > 35 anni se la donna è fumatrice o ipertesa, precedenti episodi tromboembolici, insufficienza epatica, sospetto di neoplasie estrogeno dipendenti.

Nell’iperandrogenismo prevalentemente ovarico (policistosi ovarica)
1) estroprogestinici, comuni contraccettivi orali:
a) contenenti progestinici a bassa attività androgenica quali il linesterolo (Lyndiol, Franovul, Minifal) o il desogestrel (Planum, Practil 21)
b) estroprogestinici contenenti ciproterone come progestinico: etinilestradiolo 0,035 mcg + ciproterone acetato 2 mg (Diane).

Nei difetti della steroidogenesi surrenalica
Essenzialmente deficit della 21-idrossilasi o della 11-beta idrossilasi, nella forma “tardiva”, glicocorticoidi 5 mg o desametasone 0,25 – 0,5 mg alle ore 23.
Oltre a sopprimere la secrezione di ACTH, e quindi della sintesi surrenalica di androgeni, i glicocorticoidi riducono, in parte, anche la steroidogenesi ovarica.
Gli effetti collaterali vengono minimizzati dalla somministrazione di basse dosi.
Se i livelli plasmatici di DHEA-S si sopprimono, si può prevedere di ottenere un successo terapeutico nel 50% dei casi dopo 4 – 6 mesi.

Nell’irsutismo secondario alla assunzione di farmaci
Sospensione degli stessi. Nell’irsutismo secondario ad endocrinopatie specifiche, terapia etiologica dove possibile
In caso di iperprolattinemia e di acromegalia rimozione chirurgica dell’adenoma o bromocriptina.
In caso di distiroidismo questo dovrà essere corretto .
In caso di neoplasie ovariche o surrenaliche la rimozione delle stesse è spesso curativa anche per l’ipertricosi.
Nell’obesità, la sola riduzione ponderale può portare ad un miglioramento dell’irsutismo.

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