Minoxidil ringiovanisce i capelli?
“Il minoxidil topico ringiovanisce i follicoli piliferi di uomini con alopecia androgenetica in vivo“. E’ questo il titolo di un breve articolo scientifico pubblicato da ricercatori internazionali tra cui spicca lo specialista tedesco della ricerca tricologica Ralf Paus.
Alopecia e invecchiamento
L’alopecia androgenetica maschile (AGA) è un disturbo progressivo di miniaturizzazione dei capelli androgeno-dipendente che colpisce i follicoli piliferi sensibili agli androgeni in individui geneticamente predisposti. Uno dei fattori che possono contribuire allo sviluppo della AGA è lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la generazione e l’eliminazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo può portare a una diminuzione della funzione mitocondriale, accelerare l’invecchiamento cutaneo del cuoio capelluto e costituire un importante legame tra invecchiamento cutaneo e AGA.
Nei follicoli umani sani, le risposte allo stress ossidativo sono strettamente controllate, ad esempio, da NRF-2, o fattore nucleare eritroide 2-correlato, che funge da “regolatore principale” della risposta antiossidante cellulare, attivando geni che combattono lo stress ossidativo e proteggono l’integrità cellulare, gli enzimi che eliminano i ROS e la produzione intra-follicolare di melatonina.
Inoltre, le cellule della papilla dermica ottenute da follicoli con AGA mostrano una minore attività dei geni legati alla vascolarizzazione. Dato che la produzione di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) da parte dei cheratinociti dei follicoli può controllare le dimensioni e la crescita dei follicoli nei topi, i follicoli del cuoio capelluto calvo potrebbero avere una minore capacità di promuovere la vascolarizzazione dei follicoli.
La forma molecolare del minoxidil.
Quest’ultimo aspetto potrebbe aggravare un fenotipo di invecchiamento cutaneo e dei follicoli che viene accelerato dallo stress ossidativo nella cute con AGA, poiché il fattore di crescita che promuove la angiogenesi, il VEGF-A, è un fattore chiave del ringiovanimento della pelle umana in vivo.
L’insieme di questi elementi ha portato a indagare se il minoxidil possa esercitare effetti anti-invecchiamento precedentemente non rilevati sui follicoli umani. In particolare a livello di risposte al danno ossidativo, produzione di VEGF-A e/o funzione mitocondriale.
Ciò è stato ulteriormente incoraggiato dall’evidenza che il minoxidil può stimolare la produzione di VEGF e dalla precedente scoperta che l’inibizione della crescita dei capelli (catagen prematuro) indotta dallo stress percepito è significativamente ridotta dopo l’applicazione topica di minoxidil nei topi in vivo. Questo insieme alla riduzione della degranulazione dei mastociti perifollicolari – una delle principali fonti di generazione di ROS intorno agli follicoli umani.
Pertanto, è stato verificato se il minoxidil topico esercita effetti anti-invecchiamento nella scalpo umano affetto da AGA in vivo, cioè in un modello murino umanizzato di AGA.
Metodi e risultati
A questo scopo, sono stati analizzati frammenti di cuoio capelluto di uomini che sono stati trapiantati su topi SCID/beige immunocompromessi e trattati con minoxidil topico (5%) in vivo, per verificare i cambiamenti in alcuni bio-marcatori chiave dell’invecchiamento, i principali indicatori mitocondriali e l’espressione della proteina VEGF-A.
Biopsie lesionali da aree frontali di 9 pazienti con AGA (età media: 35,9 ± 9,4 anni) sono state trapiantate su 9 topi SCID/beige. Per 4 mesi, è stato somministrato quotidianamente minoxidil topico al 5% a 5 topi e solo il veicolo a un altro gruppo di 4 topi, posizionandolo sugli innesti.
Le sezioni orizzontali degli innesti prima e dopo il trapianto sono state processate e sottoposte a immunocolorazione. Ciò ha consentito un’analisi completa che ha coinvolto anticorpi contro il lamin B1, la p16INK4A, la proteina S6, il collagene XVIIA, e bio-marcatori dell’attività mitocondriale e/o dell’invecchiamento (MTCO1, PGC1α, SIRT1 e porina/VDAC), nonché VEGF-A umano e murino. Infine, sono state valutate le risposte al danno ossidativo mediante l’immunocolorazione di NRF2 e di alcuni dei suoi principali bersagli a valle.
Variazione dei fattori legati al ringiovanimento dei follicoli umani prima delle applicazioni, con il solo veicolo e con il minoxidil (immagine tratta dalla pubblicazione qui illustrata).
I cambiamenti nell’espressione proteica in risposta al trattamento sono stati osservati prevalentemente nella regione del bulbo pilifero dei follicoli. L’analisi ha rivelato un aumento significativo dell’espressione proteica del lamin B1 (p < 0,05), un marcatore cruciale associato alla struttura e all’integrità cellulare, che indica un aumento della robustezza e della stabilità strutturale delle cellule.
Inoltre, SIRT1, la sirtuina 1, ha mostrato un’espressione elevata (p < 0,05). La sirtuina 1 si trova nel nucleo della cellula e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione cellulare deacetilando vari fattori di trascrizione. Questa attività aiuta la cellula a rispondere ai fattori di stress metabolici e modula la longevità cellulare e la resistenza allo stress, un dato di fondamentale importanza se si considera il ruolo della proteina nella longevità cellulare e nella difesa dallo stress ossidativo.
Questo incremento dell’attività indica un aumento del meccanismo di difesa cellulare, che potrebbe portare a una maggiore vitalità del follicolo e a una fase anagen prolungata. Inoltre, l’espressione del collagene XVIIA è risultata significativamente aumentata (p < 0,03). Dato che il collagene XVIIA è fondamentale per mediare le interazioni delle cellule staminali con la matrice extracellulare, questo aumento suggerisce un miglioramento della nicchia delle cellule staminali, favorendo le interazioni cellulari e potenzialmente promuovendo la crescita dei capelli e l’integrità follicolare.
Al contrario, è stata osservata una notevole riduzione dell’espressione di p16INK4A (p < 0,03) un bio-marcatore della senescenza cellulare che sottolinea un’attenuazione del processo di invecchiamento dei follicoli. Infine, anche l’espressione di S6 fosforilata è diminuita (p < 0,02). Dato che la S6 fosforilata è un indicatore dell’attività di mTORC1, uno dei principali fattori dell’invecchiamento tissutale, ciò evidenzia una potenziale attenuazione delle vie di segnalazione dell’invecchiamento.
Il minoxidil agisce anche a livello di mitocondri.
Il minoxidil topico ha anche migliorato significativamente l’espressione di proteine chiave legate alla funzione mitocondriale nei follicoli con AGA trapiantati in vivo. In particolare, il trattamento ha aumentato notevolmente l’espressione del coattivatore 1-alfa del recettore gamma del perossisoma proliferatore attivato (PGC1α) (p < 0,02), un regolatore principale della biogenesi mitocondriale e un marker riconosciuto dell’invecchiamento.
La riduzione dell’espressione di PGC1α non è solo un indicatore del declino della funzione mitocondriale, ma è anche intrinsecamente legata al processo di invecchiamento. Inoltre, anche le espressioni di MTCO1 (p < 0,04) e di porina/VDAC (p < 0,05) sono risultate elevate a causa del trattamento. Queste proteine sono parte integrante del funzionamento ottimale dei mitocondri.
Minoxidil e ringiovanimento
I risultati sottolineano la risposta molecolare sfaccettata al trattamento con minoxidil nell’AGA, evidenziata dall’aumento di proteine associate alla vitalità cellulare e dal decremento di marcatori di invecchiamento, illustrando il potenziale di questo farmaco nel contrastare gli effetti dell’invecchiamento legati alla diminuzione della funzione mitocondriale.
Mentre l’espressione dell’NRF2 di per sé non differisce in modo significativo tra gli xenotrapianti di prova e quelli di controllo, il minoxidil ha aumentato significativamente l’espressione proteica dei principali bersagli a valle dell’NRF2 che coordinano le risposte al danno ossidativo, ossia l’eme ossigenasi. Questa è nota per il suo ruolo nella degradazione dell’eme in biliverdina, ioni ferro e monossido di carbonio, esercitando così un effetto protettivo contro lo stress ossidativo.
Un buon risponditore al minoxidl solfato.
Allo stesso modo, anche la perossiredoxina (PRDX), un enzima fondamentale per ridurre i livelli di perossido e attenuare il danno ossidativo, ha mostrato una maggiore espressione (p < 0,03), cosi come la glutatione reduttasi (p < 0,001) lungo il bulbo pilifero trattato. Questi antiossidanti migliorano la resistenza della pelle contro l’invecchiamento, rafforzando le difese antiossidanti cellulari e riducendo il danno ossidativo.
Poiché il VEGF-A è uno dei principali fattori di ringiovanimento della pelle umana in vivo ed ex vivo e aumenta l’espressione di HO-1, è stato esaminato anche l’impatto del trattamento con minoxidil sull’espressione di VEGF-A. L’analisi ha rivelato che il minoxidil ha significativamente aumentato l’espressione della proteina VEGF-A da parte dei cheratinociti umani della guaina epiteliale esterna in vivo rispetto al gruppo trattato con veicolo e prima del trapianto (p <0,5).
Pertanto, insieme ai questi risultati e al miglioramento della funzione mitocondriale del minoxidil in vivo e ai dati in vitro secondo cui l’incremento del VEGF può migliorare la funzione mitocondriale compromessa delle cellule della papilla dermica affette da AGA, è plausibilec he il minoxidil topico riduca lo stress ossidativo intra-follicolare associato all’AGA e quindi anche per questa sua azione rallentare la progressione della calvizie.
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