Prostaglandine e calvizie, una soluzione dall’AI. Dei ricercatori coreani hanno utilizzato un programma di sviluppo di farmaci basato sull’intelligenza artificiale (AI) per individuare le sostanze attive nell’inibire le prostaglandine collegate alla calvizie comune.
Prostaglandine
La prostaglandina E2 (PGE2 ) è nota per la sua efficacia nella rigenerazione dei tessuti e il bimatoprost, un analogo della PGF2α, è stato approvato dalla FDA come promotore della crescita delle ciglia e si è dimostrato efficace nei follicoli piliferi umani.
Pertanto, per aumentare i livelli di PGE2 contrastando la perdita dei capelli, è stato trovato il diidroisochinolinone piperidinilcarbossi pirazolopiridina (DPP), un inibitore della 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi (15-PGDH), utilizzando DeepZema®, un programma di sviluppo di farmaci basato sull’AI.
Sintesi delle sperimentazioni
Nello studio è stato verificato se il DPP previene la caduta dei capelli nelle cellule della papilla dermica del follicolo umano (HFDPCs) sottoposte a diidrotestosterone (DHT), l’ormone che causa la caduta dei capelli. E’ stato osservato che il DPP ha ridotto significativamente la generazione di specie reattive all’ossigeno causate dal DHT.
Il DPP ha recuperato il potenziale di membrana mitocondriale nelle HFDPC sottoposte al DHT, inoltre ha aumentato significativamente i livelli di fosforilazione delle vie di segnalazione AKT/ERK e Wnt attivate nelle HFDPC.
E’ stato inoltre rilevato che il DPP ha aumentato significativamente le dimensioni dello sferoide tridimensionale nelle HFDPC sottoposto a DHT e ha incrementato la crescita dei capelli nella coltura d’organo del follicolo pilifero umano ex vivo.
I mitocondri sono coinvolti nel processo della calvzie.
Le ricerche sulla prostaglandine
Numerosi studi hanno indicato una correlazione tra i livelli di espressione delle
prostaglandine (PGs) e la crescita dei capelli. I prostanoidi, come le PG e il trombossano A2 (TXA2), costituiscono un gruppo di autacoidi di origine lipidica che influenzano numerosi sistemi fisiologici e condizioni patologiche.
Sono prodotti attraverso il metabolismo sequenziale dell’acido arachidonico da parte della ciclossigenasi, con conseguente formazione di PGH2, che viene successivamente trasformato in prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina I2 (PGI2), PGE2, prostaglandina F2 alfa (PGF2α) e TXA2 dalle rispettive sintasi. Queste quattro PG primarie sono espresse spazialmente e temporalmente all’interno dei follicoli piliferi, svolgendo potenzialmente un ruolo nella caduta dei capelli.
Molti studi suggeriscono che la PGE2 fornisce un contributo significativo alla rigenerazione dei tessuti, promuovendo l’attivazione di cellule staminali adulte in vari organi danneggiati. Inoltre, è stato riportato che la PGE2 attenua la perdita dei peli dalle radiazioni nei topi.
Recenti ricerche hanno indicato il coinvolgimento della PGF2α nella regolazione della crescita dei capelli. In particolare, l’analogo del PGF2α, il bimatoprost, è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, viene comunemente utilizzato per promuovere la crescita delle ciglia umane e ha dimostrato efficacia nei follicoli piliferi umani in coltura.
Il metabolismo delle prostaglandine e la loro azione positiva o negativa sui capelli.
La 15-PGDH è un enzima che regola le concentrazioni intracellulari di PGE2 catalizzando l’ossidazione del gruppo 15(S)-idrossile della PGE2 al suo corrispondente gruppo cheto. Recenti ricerche hanno dimostrato che gli inibitori della 15-PGDH migliorano la riparazione dei tessuti aumentando i livelli di PGE2.
I ricercatori hanno trovato il DPP, un inibitore della 15-PGDH, e hanno esaminato se il DPP migliorasse le HFDPC trattate con DHT e fosse un potenziale agente terapeutico per migliorare la crescita dei capelli.
Coltivazione ex vivo
Il modello di coltura dell’organo del follicolo pilifero ha introdotto un metodo eccezionalmente accessibile per valutare le interazioni tridimensionali tra cellule epiteliali, mesenchimali e neuroectodermiche.
Inoltre, questo sistema di analisi consente di valutare come vari agenti naturali e farmacologici influenzino la modulazione della crescita di tessuti complessi. E’ stato pertanto studiato se il DPP potenziasse la crescita dei capelli umani in un modello di coltura d’organo di follicolo pilifero umano ex vivo. E’ stato utilizzato per questo test un gruppo di controllo non trattato, nonché un gruppo trattato con il noto farmaco anticalvizie minoxidil.
Come previsto, il minoxidil ha portato a una notevole crescita dei capelli rispetto al gruppo di controllo. Anche il DPP ha aumentato significativamente la crescita dei capelli rispetto al controllo non trattato. All’ottavo giorno di coltura, il DPP aveva allungato la lunghezza dei fusti dei capelli del 10,7% (0,5 µM) e del 13,1% (1 µM) rispetto al controllo non trattato.
I diversi gruppi di follicoli umani trattati: controllo (CON), minoxidil 20 µM (MIX), DPP 0,5 µM e DPP 1 µM (immagine tratta dallo studio qui illustrato).
Discussione
Le prostaglandine svolgono un ruolo nella regolazione della crescita e della differenziazione dei capelli. LA PGE2 ha dimostrato di stimolare la crescita dei peli dopo la depilazione. Pertanto, per aumentare il livello diPGE2 nelle HFDPC, si è deciso di sviluppare un inibitore della 15-PGDH utilizzando un programma di sviluppo di nuovi farmaci basato sull’AI.
Lo studio ha dimostrato che il DPP ha aumentato la crescita dei capelli nelle HFDPC trattate con DHT. Inoltre, ha aumentato l’attività della fosfatasi alcalina, un biomarcatore delle cellule del follicolo pilifero.
I ROS sono uno dei principali fattori coinvolti nella caduta dei capelli. E’ stato scoperto che il DPP attua una significativa soppressione dei ROS rispetto al gruppo di controllo trattato con il solo DHT.
La disfunzione dei mitocondri porta a un’alterazione dell’equilibrio del metabolismo energetico, con conseguente produzione di ROS. È interessante notare che il DPP ha ripristinato la funzione mitocondriale a livelli simili a quelli del gruppo di controllo non trattato con DHT.
DKK1 è riconosciuta come una proteina secreta che agisce come inibitore della segnalazione Wnt, esercitando un ruolo di regolazione negativa. Nello studio si è dimostrato che il DPP antagonizza il livello di espressione di DKK-1 elevato nelle HFDPC trattate con DHT. L’attivazione della via di segnalazione Wnt aumenta l’espressione di geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare, favorendo così la formazione e la rigenerazione del follicolo pilifero.
Il grafico che mostra la crescita dei capelli umani coltivati ex vivo, non trattati (Control), trattati con minoxidil 20 µM, DPP 0,5 µM e DPP 1 µM (immagine tratta dallo studio qui illustrato).
La β-catenina forma un complesso con GSK3β, APC, CK1 e Axin nel citoplasma. All’attivazione dei ligandi Wnt (stato Wnt ON), i ligandi si legano ai recettori, portando alla traslocazione della β-catenina nel nucleo e inducendo l’espressione di geni correlati alla proliferazione dei capelli. E’ stato verificato che il trattamento con DPP aumenta il livello di espressione della β-catenina.
Il DPP ha promosso la crescita cellulare inibendo la degradazione della β-catenina attraverso ERK e AKT e facilitando la sua traslocazione nucleare, il che implica che il DPP potrebbe prevenire efficacemente la caduta dei capelli.
Il modello sferoidale 3D rappresenta in generale le interazioni cellula-cellula e le vie di segnalazione delle cellule della papilla dermica, che presentano tipicamente caratteristiche di staminalità. Questo modello è fondamentale per imitare condizioni realistiche di interazioni cellulari, rendendolo uno strumento cruciale per studiare la formazione e la rigenerazione del follicolo pilifero.
È interessante notare che il DPP ha mostrato un significativo ingrandimento delle dimensioni degli sferoidi, il che implica che il DPP può potenzialmente modulare la crescita in un ambiente che imita i tessuti. E’ stato infine confermato che il DPP ha aumentato la crescita dei capelli in colture di organi di follicoli piliferi ex vivo.
In conclusione, lo studio suggerisce che il DPP può migliorare la crescita dei capelli e fungere da componente promettente per il miglioramento della perdita di capelli attivando le vie di segnalazione ERK/AKT/Wnt.
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