Anticorpi anticalvizie. Gli anticorpi terapeutici (Abs) sono stati presentati come promettente alternativa ai trattamenti convenzionali come il minoxidil topico e la finasteride orale per l’alopecia androgenetica (AGA).
Breve storia degli anticorpi
Gli Abs terapeutici sono stati sviluppati per oltre 150 anni e il primo premio Nobel è stato assegnato nel 1901 per la siero-terapia della difterite. Il Muromonab-CD3 (Orthoclone, OKT3, per il rigetto acuto dei trapianti) è stato il primo Ab monoclonale (mAb) approvato dalla Food and Drug Administration nel 1989.
Altri Abs terapeutici sono stati approvati per gravi patologie umane, tra cui infezioni, autoimmunità e cancro, come monoterapici di prima linea o combinazioni.
Questi Abs terapeutici sono vantaggiosi per la loro elevata specificità, la bassa
variabilità intrinseca, elevata uniformità da lotto a lotto e durata d’azione prevedibile, anche se presentano degli svantaggi, tra cui l’elevata complessità per la creazione degli Ab e la complicata integrazione tecnologica.
Anticorpi contro la calvizie
Per la terapia dell’alopecia areata (AA) sono state sviluppate diverse strategie di Abs terapeutici. Ad esempio, dupilumab, sviluppato per la prima volta per l’allergia cutanea, ha migliorato la risposta immunitaria dei linfociti T di tipo 2 nell’AA.
Anche il secukinumab ha mostrato efficacia e sicurezza in pazienti con AA estesa. In generale, gli Abs che hanno come bersaglio le citochine sono risultati opzioni terapeutiche promettenti per l’AA.
I primi anticorpi per la ricrescita dei capelli hanno riguardato l’alopecia areata.
Tuttavia, esistono solo pochi Abs terapeutici per l’AGA. Ad esempio, quello contro il recettore della prolattina (PRLR) è in fase 2, uno studio proof-of-concept (NCT06118866) e il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6R) è stato riportato clinicamente su due pazienti.
Anche il ligando delle chemochine C-X-Cmotif 12 (CXCL12) e il dickkopf-1 (DKK1) ( sono stati considerati bersagli per l’AGA in studi non clinici.
Tipi di somministrazione
La terapia con anticorpi monoclonali (mAb) è stata inizialmente somministrata per via endovenosa (i.v.), si è spostata verso le iniezioni sottocutanee (s.c.) essendo un approccio più semplice per il paziente .
Pertanto, è stata riportata la farmacocinetica e la distribuzione dei farmaci Ab dopo l’iniezione s.c., che ha mostrato un tmax ritardato e un’emivita più lunga rispetto a quella i.v.. Inoltre, la somministrazione s.c. è sicura, efficace e apprezzata dai pazienti.
A causa dell’elevato peso molecolare dei tipici Abs, l’emivita degli Abs sottocutanei supera le 2 settimane, permettendo una somministrazione una volta al mese o più. L’iniezione diretta nelle aree diradate è potenzialmente in grado di migliorare l’efficacia del trattamento e di ridurre al minimo gli effetti collaterali sistemici.
La prolattina e il suo recettore
La prolattina (PRL) è considerata un regolatore ormonale della crescita dei capelli,
nonché dell’angiogenesi, dell’adipogenesi e della risposta immunitaria,
oltre che dell’allattamento. È un neuro-ormone centrale nell’asse ipotalamo-ipofisi, rilasciato dalla ghiandola pituitaria stimolata dall’ormone di rilascio della prolattina.
L’unità pilosebacea è emersa come un importante organo bersaglio non classico della PRL, esprimendo il suo recettore PRLR. La PRL media la psoriasi, l’AGA e le dermatosi legate allo stress nella pelle.
I follicoli piliferi del cuoio capelluto umano esprimono PRL e PRLR, che fungono da mediatori autocrini e/o paracrini della regressione del follicolo pilifero indotta dall’apoptosi. PRL e PRLR risultano aumentare durante il periodo di regressione dei capelli e la somministrazione di PRL ad alte dosi (400 ng/mL) ha determinato una significativa inibizione dell’allungamento del fusto del capello con lo sviluppo prematuro del catagen, oltre a una ridotta proliferazione e a un aumento dell’apoptosi dei cheratinociti del bulbo pilifero.
Inoltre, è stato dimostrato che la PRL esercita effetti specifici per il sesso e/o il sito sul follicolo pilifero umano.
La prolattina viene sintetizzata principalmente dalla ghiandola pituitaria o ipofisi.
Anticorpi PRLR
HMI-115 è un mAb che ha come bersaglio PRLR ed è attualmente in fase di sperimentazione clinica 2 per l’AGA (NCT06118866). Nella fase 1b, HMI-115 ha mostrato un aumento della densità dei capelli fino a 14 capelli/cm2 di capelli terminali in 12 pazienti maschi (Chime Biologics, 2023).
Rispetto agli antagonisti del PRLR derivati da peptidi, l’Ab del PRLR presenta diversi vantaggi, come una maggiore potenza, un’inibizione non competitiva della segnalazione del PRLR e una maggiore emivita, che ne aumenta l’idoneità.
Anticorpi IL-6R
L’IL-6 è una citochina chiave della modulazione immunitaria, che influisce su
malattie autoimmuni, malattie infiammatorie croniche dell’intestino,
vasculite e cancro. L’IL-6 è coinvolto nell’alterazione, guidata dagli androgeni, dei fattori fattori autocrini e paracrini, ed è indotta dal DHT nella papilla dermica (DP) del cuoio capelluto con calvizie.
IL-6R e la glicoproteina 130 sono state espresse anche nei cheratinociti follicolari, e l’IL-6 ha dimostrato di ridurre l’allungamento del fusto del capello e la proliferazione delle cellule della matrice nei follicoli piliferi umani in coltura.
Tocilizumab è un mAb anti-IL-6R umano per il trattamento dell’artrite reumatoide della sindrome da rilascio di citochine. Esso inibisce il legame dell’IL-6 al recettore, riducendo l’attività proinfiammatoria e competendo con le forme solubili legate alla membrana del recettore IL-6R.
Poiché l’IL-6 è coinvolta nell’infiammazione e nella stimolazione immunitaria,
è stato studiato principalmente per i pazienti affetti da alopecia areata (AA), interrompendo la segnalazione dell’IL-6 e quindi portando alla ricrescita dei capelli (Walker et al., 2021).
È interessante notare che il trattamento ripetuto di tocilizumab ha portato alla ricrescita dei capelli dopo diversi mesi in un paziente maschio affetto da AGA.
La struttura dell’interleuchina 6 IL-6.
Anticorpi CXCL12
Il CXCL12 e il suo recettore CXCR4, che sono altamente espressi nella pelle, sono associati a diverse malattie cutanee. CXCL12 svolge un ruolo multiforme nella migrazione cellulare, nell’omeostasi dei tessuti e nella guarigione delle ferite. E’ stato studiato per la prima volta il coinvolgimento di CXCL12 nella regolazione del ciclo pilifero e si è trovato che che CXCL12 è altamente espresso nei fibroblasti dermici (DF) e che il suo livello è elevato durante le fasi catagen e telogen del ciclo del capello.
La perdita di capelli è stata indotta dalla terapia con CXCL12 ricombinante
in colture di organi piliferi, questo ha anche ritardato la transizione telogen-anagen e ha ridotto la lunghezza dei peli nel modello animale.
Al contrario, la soppressione di utilizzando un Ab neutralizzante ha innescato la transizione telogen-to-anagen nel modello animale. Analogamente, l’inibizione farmacologica di CXCR4 ha aumentato la crescita dei capelli, il che indica che gli inibitori delle vie CXCL12/CXCR4 sono opzioni terapeutiche promettenti per promuovere la crescita dei capelli.
Il ciclo di vita dei follicoli pilifere e dei capelli.
Oltre agli ormoni androgeni, i mediatori infiammatori come il CXCL12 sono risultati significativamente aumentati nel cuoio capelluto dei pazienti AGA . È interessante notare che l’espressione di CXCL12 sembra interagire con la via di segnalazione degli androgeni.
Ad esempio, il testosterone e il DHT hanno regolato l’espressione di CXCL12/ CXCR4 attraverso il recettore degli androgeni (AR).
Recenti ricerche hanno dimostrato che l’asse CXCL12/CXCR4 svolge un ruolo critico nel percorso infiammatorio grazie alla sua chemiotassi verso le cellule infiammatorie. Bloccare la chemiotassi delle cellule infiammatorie da parte di CXCL12 nel cuoio capelluto può inibire e alleviare la risposta infiammatoria per curare l’AGA.
Inoltre, l’asse CXCL12/CXCR4 è coinvolto anche nella fibrosi di vari organi e l’inibizione di CXCL12/CXCR4 ha mostrato un approccio promettente nella lotta contro la fibrosi.
Pertanto, è ragionevole ipotizzare che il CXCL12 Ab curi l’AGA attraverso l’inattivazione dell’AR, come antinfiammatorio e con la prevenzione della fibrosi.
Anticorpi DKK 1
L’espressione di DKK1 è stata costantemente riscontrata nei pazienti AGA
così come nei pazienti con AA. DKK1 è espresso principalmente nelle cellule staminali di derivazione adiposa (ASC), tende a diminuire in seguito alla differenziazione adipogenica.
E’ stato esaminato per la prima volta il coinvolgimento di DKK1 nell’AA ed è stato scoperto che DKK1 è secreto dalle ASC di pazienti affetti da AA. Inoltre, si è scoperto che gli Abs neutralizzanti per DKK1 sono efficaci nell’AA. In particolare, l’iniezione sottocutanea di Abs DKK1 ha ridotto l’area di perdita dei capelli negli AA e le cellule CD8+ nella pelle.
La struttura di un follicolo pilifero di un capello.
Gli androgeni circolanti entrano nel follicolo e si legano all’AR all’interno delle cellule della papilla dermica (DP) per attivare o reprimere i geni bersaglio. Kwack et al, hanno analizzato i geni inducibili dal DHT nelle cellule DP con calvizie mediante cDNA microarray e hanno scoperto che DKK1 è uno dei geni più espressi.
Hanno anche dimostrato che l’anticorpo neutralizzante contro DKK1 protegge e fa sopravvivere le cellule della guaina epiteliale esterna (ORS) inibite dagli androgeni. L’effetto protettivo dell’anticorpo anti-DKK1 sulla morte cellulare indotta dal DHT è stato esaminato in capelli in coltura.
Penetrazione anticorpi
Un gran numero di malattie coinvolge bersagli citosolici, e la progettazione di
Abs in grado di raggiungere in modo efficiente i compartimenti intracellulari amplierebbe le condizioni di trattabilità degli anticorpi. Tuttavia, gli Abs sono principalmente efficaci come modalità terapeutica per interferire con bersagli nello spazio extracellulare o sulla membrana cellulare.
A differenza dei farmaci a piccole molecole che sono in grado di inibire alcuni bersagli intracellulari, gli Abs hanno un peso molecolare elevato e possono colpire solo bersagli extracellulari e hanno bassi volumi di distribuzione nell’uomo. È quindi altamente
auspicabile veicolare in modo efficiente gli anticorpi a livello intracellulare.
Diversi studi, principalmente su cellule in coltura, hanno dimostrato la possibilità di facilitare l’internalizzazione degli anticorpi. Poiché il recettore degli androgeni AR è principalmente coinvolto nella progressione dell’AGA, ci sono molte prove a sostegno del fatto che l’inibizione dell’attivazione di AR possa curare l’AGA utilizzando siRNA, miRNA e piccole molecole.
La somministrazione diretta degli anticorpi nelle zone diradate dall’AGA è quella ritenuta più efficace anche per evitare effetti sistemici.
Anticorpi AR
Tuttavia, AR è un recettore nucleare intracellulare, ad oggi non esistono Abs che abbiano come bersaglio l’AR nella terapia dell’AGA. E’ interessante però sapere che Abs bispecifici che hanno come bersaglio il dominio N-terminale di AR sono stati sviluppati per il cancro alla prostata.
Gli Abs bispecifici sono entrati in cellule prostatiche umane LNCaP, si sono accumulati nel nucleo e hanno inibito la crescita delle cellule di cancro alla prostata stimolate dagli androgeni. Pertanto, questi Abs bispecifici potrebbero essere utilizzati per il trattamento dell’AGA.
PRODOTTI CORRELATI
Vitaminity Biotina Liquida - Integratore Alimentare in forma liquida concentrata a base di Biotina (Vitamina H) per la pelle e i capelli
Spray stimolante specifico per capelli sottili e cuoio capelluto irritato/arrossato. Ad azione anti-infiammatoria. Kmax stimulating follicle spray.
APPROFONDIMENTI
