Autofagia, il nocciolo della calvizie?
Introduzione
L’autofagia, è un processo cellulare che svolge un ruolo fondamentale nell’eliminazione di proteine, organelli, agenti patogeni e aggregati danneggiati. Una forma specifica di autofagia, chiamata mitofagia, supervisiona l’omeostasi della popolazione e della funzione mitocondriale. Il ruolo dell’autofagia nella calvizie comune è un campo di ricerca in crescita. Studi precedenti hanno rivelato che l’alopecia e l’attivazione dell’autofagia si verificano in concomitanza in condizioni di stress, con l’alopecia attribuita a un’alterazione dell’autofagia.
Queste osservazioni indicano che l’autofagia può essere un’arma a doppio taglio, con un’autofagia eccessiva che spesso produce effetti negativi, ma i meccanismi precisi dell’autofagia rimangono elusivi. Strategie terapeutiche efficaci dipendono da una comprensione approfondita del coinvolgimento dell’autofagia, dato che i ruoli e i bersagli variano nelle diverse forme di alopecia. Studi contemporanei hanno fatto luce su nuove strade terapeutiche sottolineando il ruolo chiave dell’autofagia in vari tipi di cellule del follicolo pilifero, in particolare le cellule della papilla dermica e le staminali del follicolo.
Questo meccanismo intracellulare è stato costantemente dimostrato come un regolatore vitale all’interno del ciclo di sviluppo del follicolo e della conseguente crescita dei capelli.
In questa pubblicazione viene proposto un approccio strategico per agire efficacemente sull’autofagia, basato sulla comprensione dei ruoli dell’autofagia e della mitofagia durante la calvizie, insieme a diversi promettenti candidati farmacologici.
Uno spaccato di una cellula con il nucleo al centro e i mitocondri, organelli dotati di DNA proprio.
Autofagia e capelli
L’autofagia è fondamentale per sostenere la crescita dei capelli, orchestrando potenzialmente una miriade di processi biologici durante il ciclo dei capelli. L’autofagia è emersa come una delle vie di segnalazione aumentate in un’analisi della Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes (KEGG) di 105 mRNA regolati al ribasso nel passaggio dalla fase anagen alla fase catagen.
Inoltre, una valutazione completa dell’attività autofagica nel ciclo del follicolo sulla pelle dorsale dei topi ha rivelato un aumento dell’autofagia nell’anagen, una diminuzione nel catagen e livelli bassi e stabili durante il telogen. Il flusso autofagico attivo è stato osservato prevalentemente nei cheratinociti della matrice pilifera e negli adipociti dermici che circondano i follicoli.
La soppressione dell’autofagia nei cheratinociti ha influenzato notevolmente l’attivazione delle cellule staminali, portando a un passaggio accelerato dei follicoli dalla fase telogen a quella anagen. In particolare, la regolazione di PTEN per stimolare l’autofagia nelle staminali dei follicoli ha sostenuto la differenziazione, svolgendo un ruolo nella regolazione del ciclo dei follicoli e nella facilitazione della crescita dei capelli.
Allo stesso tempo, l’autofagia ha promosso l’angiogenesi del cuoio capelluto, fondamentale per la crescita dei capelli. Dato che l’autofagia degrada proteine specifiche e aiuta nella sintesi delle proteine strutturali, è significativa per lo sviluppo e il mantenimento dei fusti.
Ciò ha migliorato la resilienza meccanica dei fusti. Le interruzioni dell’autofagia possono avere un impatto negativo sulla salute dei capelli.
Autofagia e calvizie
Nel campo della ricerca dermatologica, l’evidenza empirica indica il coinvolgimento dell’autofagia in varie condizioni di caduta dei capelli. La calvizie comune (AGA) ha associazioni genetiche e ormonali. I follicoli nella fase catagen iniziale sono considerati particolarmente suscettibili alle influenze esterne. Pertanto, si ipotizza che i cambiamenti cruciali nei follicoli durante l’AGA si verificano prevalentemente in questa fase specifica.
Negli individui affetti da AGA in stadio iniziale, la ricerca ha confermato una riduzione significativa dell’autofagia e delle proteine negli follicoli miniaturizzati in fase catagen iniziale. Questa carenza è stata associata a un aumento dell’apoptosi cellulare, indicando un ruolo sia dell’apoptosi che dell’autofagia nella miniaturizzazione dei follicoli durante l’AGA.
Nella calvizie comune i capelli non si perdono, si miniaturizzano.
La proteina BCL2, trovata in concentrazioni sostanzialmente più elevate durante la fase anagen nell’area di diradamento dell’AGA rispetto all’area non diradata e ai normali follicoli del cuoio capelluto umano, ha impedito l’autofagia attraverso la sua interazione con BECN1. La co-localizzazione di BCL2 con la proteina BECN1 correlata all’autofagia implicava che l’interazione BCL2-BECN1 potrebbe svolgere un ruolo nella patogenesi dell’AGA.
Inoltre, l‘inibizione dell’autofagia con 3-metiladenina (3-MA) negli follicoli coltivati in organi ha arrestato la crescita dei capelli e accelerato ulteriormente la transizione anagen-catagen. Parodi et al. e Chai et al. hanno scoperto che l’autofagia è essenziale per preservare la fase anagen rispettivamente negli follicoli umani e nei topi. Le cellule della papilla dermica trattate con DHT hanno mostrato livelli ridotti del marcatore autofagico LC3 II.
È interessante notare che Nam et al. hanno scoperto che il DHT induce la defosforilazione di mTOR, accelerando l’apoptosi e l’autofagia nell’AGA, in contrasto con esperimenti precedenti che suggerivano un’inibizione dell’autofagia. Questa discrepanza potrebbe essere attribuita alle diverse fasi della progressione dell’AGA.
Sembra che, mentre alte concentrazioni di DHT promuovano l’autofagia delle cellule della papilla dermica, concentrazioni più basse la inibiscono, con entrambi i livelli che influenzano la salute dei follicoli. Il peptide AC2, derivato dall’estratto del frutto di Trapa japonica, ha mitigato gli effetti dannosi del DHT sulle cellule di papilla dermica favorendone allo stesso tempo la crescita.
Inibendo l’attivazione di mTORC1, AC2 ha frenato l’eccessiva autofagia e l’apoptosi indotte dal DHT, sottolineando l’importanza dell’equilibrio autofagico nella protezione del cellule della papilla dermica. In sintesi, queste diverse osservazioni dimostrano che il ruolo dell’autofagia nell’AGA può variare a seconda della fase di progressione dell’AGA.
Il coinvolgimento dell’autofagia nei diversi tipi di alopecia (immagine presa dalla pubblicazione qui illustrata).
Mitofagia e calvizie
La perdita dei capelli è comunemente osservata in una varietà di malattie associate alla disfunzione mitocondriale. In particolare nella progressione dell’AGA, il DHT amplifica l’espressione di VDAC1, una proteina fondamentale che regola l’afflusso di calcio mitocondriale. Questa amplificazione si è verificata attraverso la via di segnalazione p38, portando ad un aumento della formazione di membrane associate ai mitocondri (MAM) e al successivo accumulo di mtROS (radicali liberi mitocondriali).
Nei pazienti con AGA, è stata osservata la regolazione in aumento e compensatoria di dodici geni correlati ai mitocondri all’interno delle cellule di papilla dermica. Nello specifico, i pazienti maschi con AGA hanno mostrato livelli elevati di mtROS nelle regioni del cuoio capelluto diradate da tempo rispetto alle aree non diradate, insieme ad un aumento dell’espressione di alcuni geni associati alle attività antiossidanti.
Successive indagini hanno rivelato un declino dell’attività del complesso della catena di trasporto degli elettroni (ETC), insieme a una ridotta sintesi di ATP mitocondriale. Questi fattori promuovono collettivamente un aumento dell’apoptosi nelle cellule della papilla dermica, accelerando così la progressione dell’AGA.
Trattamenti
Idrossitirosolo
È stato riconosciuto che lo stress ossidativo esercita effetti dannosi sulle cellule della papilla dermica, con conseguenti impatti negativi sulla salute e sulla crescita dei capelli. L’idrossitirosolo (HT), un composto antiossidante derivato dall’oliva, ha dimostrato il potenziale nel mitigare la generazione di ROS nelle papille dermiche dai baffi di ratto indotti dallo stress ossidativo promuovendo l’autofagia, limitando così il danno ai follicoli. Inoltre, l’HT si è dimostrato efficace nel migliorare la secrezione di fattori di crescita dei capelli tra cui il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Di conseguenza, ciò eleva l’HT allo status di candidato promettente per i trattamenti anticaduta.
L’olivo, foglie e frutti, è ricco di sostanze utili contro la calvizie, oltre all’idrossitirosolo, ricordiamo l’oleuropeina.
Acido miristoleico
È stato scoperto che l’acido miristoleico induce l’autofagia attraverso la via mTOR. Lo sviluppo dei follicoli, la regolazione del ciclo pilifero e la rigenerazione dei capelli sono tutti influenzati dalla via di segnalazione Wnt/β-catenina. Le cellule attivate dall’acido miristoleico con l’autofagia nella papilla dermica attraverso la via Wnt/β-catenina hanno innescato l’autofagia attraverso la via ERK, che a sua volta ha stimolato la proliferazione di queste cellule.
Gli studi hanno indicato che l’acido miristoleico può anche inibire la 5α-reduttasi, funzionando in modo simile alla finasteride, offrendo potenzialmente un trattamento per l’AGA.
Staminali da tessuto adiposo
Le nanovescicole di cellule staminali derivate dal tessuto adiposo hanno anche mostrato un potenziale trattamento per l’AGA, ripristinando l’autofagia nelle cellule della papilla dermica trattate con DHT inibendo la via AKT.
Limonina
Secondo recenti ricerche, la limonina, un composto naturale presente principalmente negli agrumi, ha mostrato effetti terapeutici sulle malattie della pelle. In particolare, si osserva che la limonina promuove la proliferazione delle cellule della papilla dermica nei ratti stimolando l’autofagia attraverso l’attivazione delle vie PI3K/AKT e Wnt/β-catenina.
Diidrossibenzaldeide
In un esperimento fatto coltivando follicoli di vibrissa di ratto con 5-bromo-3,4-diidrossibenzaldeide (BDB) o minoxidil, 1 μM di BDB ha indotto maggiori miglioramenti nella lunghezza delle fibre capillari rispetto al minoxidil. La ricerca successiva ha collegato l’effetto di promozione della crescita dei follicoli con BDB all’attivazione della proliferazione del cellule di papilla dermica.
Le cellule di papilla dermica trattate con BDB hanno mostrato un aumento dei vacuoli autofagici e livelli più elevati dei fattori legati all’autofagia. Questi risultati indicano che il BDB stimola l’autofagia nei cellule di papilla dermica e cos’ contribuisce alla loro proliferazione e alla stimolazione della crescita dei capelli. Anche il BDB stimola la via Wnt/β-catenina; tuttavia, non è ancora chiaro se il BDB stimoli l’autofagia attraverso lo stesso meccanismo utilizzato dall’acido miristoleico.
Ginsenoside Re
Negli follicoli umani, è stato scoperto che l’inibitore dell’autofagia 3-MA (3-metiladenina) sopprimeva l’autofagia nelle cellule della papilla dermica, accelerando la transizione dalla fase anagen a quella catagen e riducendo l’allungamento dei fusti.
Dopo il trattamento con 3-MA, le cellule della papilla dermica hanno dimostrato una riduzione dei geni bersaglio canonici di Wnt come LEF1, AXIN2 , e MYC, insieme alla ridotta traslocazione nucleare della β-catenina. Tuttavia, il Ginsenoside Re è riuscito a contrastare la regolazione al ribasso indotta da 3-MA della segnalazione Wnt/β-catenina rafforzando l’autofagia nelle cellule di papilla dermica.
I ginsenoidi studiati per contrastare la calvizie.
Ha inoltre invertito la transizione dalla fase anagen a quella catagen e mitigato la riduzione della crescita dei capelli causata dal 3-MA. Questi risultati suggeriscono che Ginsenoside Re possiede un potenziale terapeutico per il trattamento della caduta dei capelli correlata all’autofagia. In particolare, esiste una complessa interazione tra la via Wnt/β-catenina e l’autofagia, essendo entrambe in grado di influenzare a vicenda i rispettivi meccanismi.
Altri trattamenti
Piccole molecole associate all’autofagia come rapamicina, metformina, α-chetoglutarato (α-KG) e α-chetobutirrato (α-KB) sono state somministrate sulla pelle dorsale dei topi, provocando così l’autofagia tramite le vie mTOR o AMPK. Questi composti hanno innescato una rapida transizione dei follicoli dalla fase telogen a quella anagen e hanno promosso una significativa crescita dei peli. Ricerche successive hanno indicato che l’attivazione dell’autofagia tramite la rapamicina potenzia l’espressione della lattato deidrogenasi e la sua attività, consentendo alle cellule di papilla dermica di intensificare i processi glicolitici.
In un ambito diverso, la terapia di fotobiomodulazione ha visto un’ampia applicazione in molteplici discipline, inclusa la dermatologia per il trattamento delle malattie della pelle. Esperimenti con esposizione terapeutica di topi rasati a diodi organici rossi a emissione di luce (OLED) per un determinato periodo hanno mostrato notevoli miglioramenti nella ricrescita dei peli per area, velocità, lunghezza e diametro, superando i risultati del gruppo di controllo. È stata rilevata l’attivazione dell’autofagia nella pelle dorsale dei topi.
Casco per la fotobiomodulazione con diodi laser.
Questo risultato suggerisce che gli effetti benefici degli OLED rossi sono associati all’autofagia. Allo stesso tempo, è stata osservata una maggiore espressione di citocheratina14 (Ker14) quando i follicoli entrano nella fase anagen. Collettivamente, queste osservazioni suggeriscono che l’irradiazione luminosa favorisce l’autofagia, facilitandola nella transizione efficiente dei follicoli dalla fase telogen a quella anagen.
Un aspetto cruciale dell’utilizzo dei modulatori dell’autofagia in vivo è la loro inevitabile regolazione dell’autofagia non solo nelle cellule dei follicoli piliferi, ma anche nelle cellule stromali circostanti e distanti. In oncologia, è stato dimostrato che la modulazione dell’autofagia sistemica potrebbe offrire un effetto antitumorale più profondo rispetto a mirare alle singole cellule. Resta essenziale indagare se un microambiente autofagico possa affrontare in modo più efficace la caduta dei capelli.
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