Senolitici per la rigenerazione dei capelli. Uno studio della Columbia University a cura, tra gli altri, della dr.ssa Angela M. Christiano e del dott. Alberto Pappalardo, ha sperimentato la rigenerazione dei follicoli dei capelli con la somministrazione di farmaci cosiddetti senolitici. Si tratta di farmaci che eliminano le cellule senescenti che impediscono la rigenerazione e la crescita dei capelli.
Senescenza cellulare e follicoli piliferi
La senescenza cellulare è un fenomeno in cui le cellule perdono irreversibilmente la capacità di proliferare pur mantenendo l’attività metabolica. Sebbene questo stato abbia un ruolo fisiologico positivo, come il rimodellamento dei tessuti durante lo sviluppo e l’omeostasi, la sua persistenza può causare effetti dannosi.
Le cellule senescenti producono un secretoma noto come SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), costituito da citochine e chemochine che, se non eliminate, creano un ambiente infiammatorio, danneggiando i tessuti circostanti e contribuendo all’invecchiamento e alla degenerazione tissutale.
Uno dei problemi principali legati alla senescenza si manifesta durante la rigenerazione tissutale, in particolare nella neogenesi del follicolo pilifero (HF).
La ricerca sull’utilizzo delle cellule della papilla dermica (DP), fondamentali per la formazione e la rigenerazione del follicolo pilifero, ha evidenziato che l’espansione di queste cellule in coltura provoca una rapida insorgenza della senescenza, riducendone la capacità induttiva.
Questo fenomeno rappresenta una delle principali sfide nella rigenerazione dei follicoli piliferi umani.
Problemi di coltivazione
Le cellule della papilla dermica , una popolazione di cellule mesenchimali presenti nel follicolo pilifero, perdono rapidamente le loro capacità rigenerative dopo poche divisioni in coltura. A differenza dei roditori, le DP umane non riescono a mantenere le proprietà induttive oltre il quarto passaggio in coltura. Questa perdita di capacità è attribuita a cambiamenti nel microambiente cellulare, nell’interazione con la matrice extracellulare e nella segnalazione meccanica.
Nella coltivazioni delle cellule della papilla dermica umana in pochi passaggi crescono le cellule senescenti (immagine tratta dallo studio qui illustrato).
Studi recenti hanno rilevato che le DP coltivate acquisiscono rapidamente caratteristiche simili alla senescenza, evidenziando alti livelli di p16 e p21, marcatori di senescenza. Inoltre, il secretoma SASP prodotto da queste cellule contribuisce a effetti negativi sulle cellule non senescenti circostanti.
La senescenza, quindi, non solo compromette la funzione delle DP, ma influenza negativamente anche le cellule vicine, riducendo ulteriormente la possibilità di rigenerare follicoli piliferi in vitro.
Impatto della senescenza sui capelli
La senescenza cellulare nelle DP è associata a un’interferenza con le cellule staminali dermiche del follicolo pilifero, compromettendone la capacità di rigenerarsi. Nei tessuti con accesso limitato al sistema immunitario, come i follicoli piliferi, l’eliminazione delle cellule senescenti è inefficace, portando a un accumulo di queste cellule con l’età .
Questo fenomeno è stato osservato sia in colture cellulari sia nei topi, dove le DP senescenti contribuiscono alla degenerazione del follicolo pilifero e alla perdita dei capelli.
Un ulteriore problema è la capacità delle cellule senescenti di indurre senescenza secondaria. Attraverso il SASP, le cellule senescenti possono propagare lo stato di senescenza a cellule vicine non senescenti, aggravando il problema e riducendo ulteriormente la funzionalità del tessuto.
Senolitici
Per affrontare l’accumulo di cellule senescenti, sono stati sviluppati farmaci senolitici, capaci di eliminare selettivamente queste cellule senza danneggiare le cellule sane. Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento con senolitici, come dasatinib e quercetina (D + Q), può migliorare significativamente la rigenerazione tissutale e, nel caso specifico del follicolo pilifero, ripristinare le proprietà induttive delle DP.
La quercitina, o quercetina, è uno senolitico naturale.
Un esperimento ha mostrato che il trattamento delle DP senescenti con D + Q elimina efficacemente le cellule senescenti, riducendo i fattori SASP e ripristinando un microambiente favorevole.
Dopo il trattamento, le cellule DP non senescenti rimanenti hanno mostrato un miglioramento delle capacità rigenerative. Questi risultati sono stati confermati attraverso test in vivo, in cui DP trattate senoliticamente hanno dimostrato un potenziale rigenerativo significativamente maggiore rispetto alle DP non trattate.
Rigenerazione dei capelli
Per superare le difficoltà nella rigenerazione degli HF, è stato sviluppato un approccio biomimetico che combina la tecnologia dei senolitici con sistemi tridimensionali. Utilizzando stampi 3D, le DP trattate con senolitici sono state incorporate in gel di collagene, insieme a cheratinociti umani. Questo metodo ha permesso la formazione di strutture simili ai follicoli piliferi, caratterizzate da strati epiteliali distinti e marcatori specifici per gli HF.
Questa strategia rappresenta un importante passo avanti verso la rigenerazione degli HF umani in condizioni cliniche, offrendo una possibile soluzione per pazienti con perdita permanente di capelli, come quelli che hanno subito trattamenti chemioterapici o soffrono di alopecia androgenetica.
Schema sperimentale follicoli in 3D costruiti seminando 1 milione di cellule umane DP con e senza trattamento senolitico, insieme a 2 milioni di cheratinociti umani (immagine tratta dallo studio qui illustrato).
Prospettive Future
La rigenerazione del follicolo pilifero rappresenta una delle maggiori sfide nella medicina rigenerativa. Sebbene la senescenza cellulare sia un ostacolo significativo, la comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questo processo ha aperto nuove strade per lo sviluppo di terapie efficaci. L’utilizzo di senolitici e approcci biomimetici offre promettenti opportunità per la rigenerazione degli HF e altri tessuti.
Tuttavia, rimangono alcune sfide. È necessario approfondire la conoscenza del SASP specifico delle DP e sviluppare metodi per prevenire l’insorgenza della senescenza durante la coltura cellulare. Inoltre, saranno cruciali degli studi clinici per confermare la sicurezza e l’efficacia delle terapie senolitiche negli esseri umani.
In conclusione, l’eliminazione delle cellule senescenti e il ripristino delle capacità rigenerative delle cellule DP rappresentano un progresso significativo verso la rigenerazione dei follicoli piliferi.
Queste scoperte non solo offrono una speranza per i pazienti con perdita permanente di capelli, ma contribuiscono anche alla comprensione dell’invecchiamento cellulare e alla medicina rigenerativa in generale.
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