J. Invest. Dermatol. 13 Ottobre 2014
L’orologio periferico regola la pigmentazione umana.
Hardman JA 1, Tobin DJ 2, Haslam IS 3, Farjo N 4, Farjo B 4, Al-Nuaimi Y 3, Grimaldi B 5, Paus R 6.
[1-1] The Centre for Dermatology Research, Institute of Inflammation and Repair, University of Manchester, Manchester, UK [2] Doctoral Training Centre in Integrative Systems Biology, Manchester Institute of biotechnology, University of Manchester, Manchester, UK.
2 Centre for Skin Sciences, School of Life Sciences, University of Bradford, Bradford, UK.
3 The Centre for Dermatology Research, Institute of Inflammation and Repair, University of Manchester, Manchester, UK.
4 Farjo Medical Centre, Manchester, UK.
5 Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italia
[6-1] The Centre for Dermatology Research, Institute of Inflammation and Repair, University of Manchester, Manchester, UK [2] Department of Dermatology, University of Muenster, Muenster, Germany.
Sintesi
Mentre la regolazione della pigmentazione è ben caratterizzata, non è ancora chiaro se dei controlli autocrini regolino i cicli di accensione e spegnimento dell’interruttore della pigmentazione nel follicolo pilifero (HF). Dal momento che gli HFs umani e i melanociti dell’epidermide esprimono i geni e le proteine “orologio” e dato che alcuni dei principali geni orologio (PER1, BMAL1) regolano il ciclo degli HF nell’uomo, abbiamo indagato se la l’attività dell'”orologio periferico” influenzi la pigmentazione degli HF umani. Abbiamo scoperto che silenziando BMAL1 o PER1 negli HF umani aumenta il contenuto di melanina negli HF stessi.
Inoltre, negli HF in cui sono stati silenziati i geni BMAL1 e/o PER1 è risultata significativamente aumentata l’espressione e l’attività della tirosinasi, nonché TYRP1 e regolazione mRNA di 2° livello , l’espressione della proteina gp100, la dendricità dei melanociti e il numero di melanociti positivi a gp100+.
L’Istituto Italiano di Genova (Bolzaneto) ha partecipato alla ricerca sulla pigmentazione dei follicoli e i geni orologio con il giovane ricercatore Benedetto Grimaldi uno specialista proprio nella ricerca di molecole attive nella regolazione dei “CLOCK genes” |
Il silenziamento di BMAL1 o PER1 ha anche aumentato il contenuto di melanina epidermica, l’espressione della proteina gp100 e l’attività della tirosinasi nella pelle umana. Questi effetti riflettono una modulazione diretta dei melanociti, dal momento che il silenziamento di BMAL1 e/o PER1 nei melanociti isolati ha aumentato l’attività della tirosinasi e l’espressione di TYRP1/2.
Meccanicamente la soppressione di BMAL1 riduce la trascrizione di PER1 e il silenziamento di PER1 induce la fosforilazione del principale regolatore della melanogenesi, MITF, stimolando così la produzione di melanina e l’attività dei melanociti umani in situ e in vitro. Abbiamo fornito la prova che l’orologio molecolare funziona come un modulatore autocrino della pigmentazione umana e può essere utilizzato per future strategie terapeutiche.
