Ecco una sintesi dei principali contenuti di questa pubblicazione.
Sindromi gemelle
Quando viene prescritto un farmaco, è necessaria un’analisi dei rischi-benefici, per valutare la probabilità di ottenere benefici dal farmaco rispetto al rischio di reazioni avverse. Alcuni farmaci possono compromettere la funzione sessuale e il sistema nervoso. Sono stati segnalati effetti collaterali persistenti, ossia presenti nonostante la sospensione del farmaco per gli inibitori dell’enzima 5alfa-reduttasi (5α-R) e per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), farmaci antidepressivi. Si ha così la sindrome post-finasteride (PFS) e la disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD). Queste due condizioni cliniche, hanno aspetti comuni che coinvolgono alcuni steroidi.
Gli steroidi neuroattivi
Gli steroidi possono avere anche un’azione locale e possono essere prodotti anche da tessuti non considerati classicamente steroidogenici. Ad esempio dal sistema nervoso e, come dimostrato più recentemente, dal colon. Gli ormoni glucocorticoidi, gli steroidi sessuali , i neurosteroidi , gli steroidi intestinali e quelli sintetici possono influenzare il sistema nervoso. Si tratta di steroidi neuroattivi, ossia attivi sul sistema nervoso.
La steroidogenesi
La steroidogenesi, il processo che porta alla produzione di steroidi, è caratterizzata da una sequenza di reazioni. Lo steroide finale viene rilasciato solo quando tutte le diverse fasi della sintesi steroidea sono state concluse. Pertanto, lo steroide finale è un prodotto dipendente dalla macchina enzimatica in cui gli enzimi steroidogenici sono altamente specifici per le loro reazioni.
Le molecole steroidee rivestono un ruolo chiave nella SPF e nella PSSD per le loro interazioni con i neurotrasmettitori e il microbiota intestinale. I ricercatori stanno cercando di individuare i marcatori diagnostici per riconoscere e classificare i pazienti. Una grande attenzione è riservata all’alterazione delle popolazioni microbiche intestinali e all’identificazione di specifici bio-prodotti derivati dal microbiota.
Possibile rimedio
Di recente si è evidenziata la riduzione dell’infiammazione intestinale indotta su modello animale con la sospensione di finasteride utilizzando allopregnanolone. Questo potrebbe rappresentare un interessante base di partenza per la progettazione di strategie terapeutiche a base di steroidi, non solo per la PFS ma anche per la PSSD.
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Il percorso
La steroidogenesi parte dal colesterolo che è la materia prima di tutti gli steroidi. Questo viene convertito nei mitocondri in pregnenolone. Qui può prendere due percorsi enzimatici, col primo diventa progesterone e col secondo DHEA. Il DHEA è il precursore degli androgeni e quindi del testosterone e, attraverso la 5 alfa reduttasi (5α-R), del DHT. Lo stesso enzima trasforma il progesterone in DHP. Ma questi ormoni subiscono un ulteriore trasformazione con la 3 alfa ossidoreduttasi (3α-HSOR). Il DHP diventa allopregnanolone, il DHT 3α diolo.
Inibendo il DHT viene quindi ridotto anche il DHP e l’allopregnanolone. Steroidi come questo e come il pregnanolone e il progesterone esercitano effetti neuroprotettivi e antinfiammatori sull’intestino.
L’asse intestino-microbiota-cervello
Il colon non è solo un bersaglio per gli steroidi ma è anche in grado di sintetizzare progesterone, testosterone e i loro metaboliti attivi utilizzando il colesterolo. La ricerca ha evidenziato una maggiore espressione del gene 3α-HSOR nel colon del ratto rispetto alla corteccia cerebrale. Questo è in accordo con i più alti livelli di allopregnanolone nel tratto gastrointestinale. Infatti, questo steroide è in grado di legare i recettori GABA-A. Questi recettori sono ampiamente espressi nel tratto gastrointestinale.
L’asse intestino-microbiota-cervello è il risultato della cooperazione tra sistema endocrino, nervoso e immunitario. Il microbiota intestinale in pratica agisce come un organo endocrino virtuale. I livelli di neurosteroidi nel cervello variano nei topi privi di germi e nei topi privi di patogeni. Gli steroidi sessuali influenzano anche le comunità batteriche intestinali e la castrazione influenza l’ambiente steroideo nel cervello e nell’intestino, in modo diverso a seconda del sesso. Nel complesso, queste osservazioni supportano uno stretto legame tra molecole steroidee e microbiota intestinale nella regolazione dell’asse intestino-microbiota-cervello.
I sides degli anti-dht
La finasteride e la dutasteride sono i due principali inibitori della 5α-R. Il trattamento con questi farmaci è stato associato all’insorgenza di alcuni effetti collaterali. In particolare quelli più sgraditi sono legati alla funzioni sessuali. Sono stati riportati eventi avversi di tipo sessuale in pazienti con iperplasia prostatica benigna trattati con finasteride o dutasteride. Inoltre, studi osservazionali e rapporti clinici hanno descritto disturbi sessuali simili in pazienti maschi trattati con questi farmaci come terapia anticalvizie.
Questi sintomi includono diminuzione o perdita della libido, disturbi dell’eiaculazione, disfunzione erettile, atrofia testicolare, disturbi dell’orgasmo e ipogonadismo, anche se non confermati da variazioni dei livelli plasmatici di T e DHT. Sono associati a un aumento dell’autolesionismo, rallentamento della cognizione, patologia psicologica, alterazioni degli affetti emotivi, depressione, disturbi del sonno, eruzioni cutanee e anomalie metaboliche.
Per contrastare gli effetti collaterali deli anti-dht esistono degli integratori come l’Anti-Sides di Vitaminity.
La sindrome PFS
In alcuni utilizzatori gli effetti collaterali associati al trattamento con finasteride possono persistere nonostante la sospensione del farmaco. Questo avviene indipendentemente dall’età del paziente, dalla dose del farmaco o dalla durata del trattamento, inducendo la cosiddetta PFS (sindrome post-finasteride).
Problemi sessuali
I dati sulla PFS sono stati ottenuti tramite questionari in cui i pazienti con PFS hanno auto-riportato la loro sintomatologia. In particolare, si parla di calo della libido, disfunzione erettile, diminuzione dell‘eccitazione e difficoltà a raggiungere l’orgasmo.
Altri problemi
Oltre ai problemi sessuali, un altro studio ha riportato disturbi psicologici. Diminuzione della fiducia in se stessi, irritabilità o facilità ad andare su tutte le furie. Così come nervosismo, agitazione, irrequietezza interiore, depressione, disperazione, senso di inutilità, pensieri suicidi, ansia, attacchi di panico, problemi di sonno.
Poi problemi muscolari come tic, spasmi e fascicolazioni muscolari, tremori, tensione e contrazione muscolare involontaria. Stanchezza cronica, debolezza, atassia, dolori articolari e muscolari. Alterazioni fisiche: vertigini, cefalea, emicrania, pressione cranica, diminuzione della temperatura corporea. Disturbi cognitivi: diminuzione dell’iniziativa e difficoltà di concentrazione, confusione mentale, dimenticanza o perdita della memoria a breve termine, perdita del filo del discorso o del ragionamento, farfugliamento o inciampo nelle parole.
Studi clinici
Solo pochi studi hanno valutato clinicamente questi sintomi. Questi hanno confermato nei pazienti con PFS la compromissione della funzione sessuale. Riscontrando disfunzioni erettili anche gravi.
Ad esempio, la compromissione della funzione sessuale è stata confermata in 25 pazienti con PFS. Inoltre, un altro studio condotto su 16 pazienti con PFS ha riportato che 10 di loro presentavano una disfunzione erettile grave, mentre 6 pazienti una lieve-moderata. Un altro studio su 25 soggetti con una storia di uso per la calvizie rispetto a 28 controlli ha indicato una differenza erettile significativa. 16 di questi pazienti presentavano un’anomalia vascolare all’ecografia peniena duplex Doppler. Potenziali evocati somatosensoriali anomali del nervo pudendo sono stati riportati nel 25% dei pazienti con PFS studiati.
Gli studi clinici hanno confermato la presenza di sintomi depressivi. E’ stata confermata la presenza del disturbo depressivo maggiore DSM-IV nei pazienti con PFS. Inoltre, la risonanza magnetica nei pazienti con PFS ha confermato anomalie nelle regioni cerebrali implicate nella depressione e nell’eccitazione sessuale, come il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale.
Gli effetti collaterali che coinvolgono la sessualità sono quelli più temuti.
Dosaggi ormonali
Nei pazienti con calvizie, si hanno cambiamenti nei livelli plasmatici di steroidi come la diminuzione del DHT e aumento del T e dell’androstenedione con l’utilizzo di finasteride. Nel plasma dei pazienti con PFS, rispetto a quelli osservati nei pazienti sani, sono stati registrati livelli più bassi di DHP e allopregnanolone e più alti di pregnanolone, DHEA e T. Ulteriori osservazioni effettuate in diverse coorti di pazienti con PFS, valutando i livelli sierici, solo nel 9% dei soggetti non hanno mostrato variazioni di T e DHT o bassi livelli di entrambi gli androgeni.
Il pattern nel plasma non riflette esattamente quanto osservato nel liquido cerebrospinale. Ad esempio, a differenza di quanto osservato nel liquor, i livelli plasmatici di pregnanolone risultano aumentati, mentre quelli di progesterone e dei metaboliti del T, come DHT, 3α-diolo e 17β-estradiolo, risultano inalterati. Inoltre, i livelli di allopregnanolone che erano rimasti inalterati nel liquor mostrano una diminuzione significativa nel plasma. Questi risultati non sono sorprendenti perché, come dimostrato in varie condizioni fisiologiche o patologiche in diversi modelli sperimentali, i cambiamenti degli steroidi neuroattivi che si verificano nel plasma non riflettono esattamente ciò che avviene nel liquor e nel sistema nervoso.
Diversi meccanismi d’azione
Non solo i livelli degli steroidi stessi, ma anche i loro meccanismi d’azione possono essere alterati dalla finasteride. Così i pazienti con PFS hanno mostrato particolari polimorfismi del recettore degli androgeni e di geni più o meno espressi negli organi genitali. Sono stati anche evidenziati alcuni geni a rischio per sviluppare PFS e diversi percorsi epigenetici che coinvolgono il gene dalla 5α-R tipo II.
Microbiota
Infine proprio nel microbiota intestinale sono state riscontrate differenze nelle colonie batteriche. Queste differenze con i soggetti sani sono associate da altri studi con la depressione e con la disbiosi intestinale.
Il microbiota intestinale e il suo ruolo nelle varie patologie è una delle principali scoperte mediche degli ultimi anni.
Il test sugli animali
Il test è stato fatto sui ratti maschi adulti per via sottocutanea con finasteride alla dose di 3 mg/kg per 21 giorni. I livelli di steroidi neuroattivi sono stati valutati nel plasma, nel liquor e nelle strutture cerebrali, come la corteccia cerebrale, il cervelletto e l’ippocampo. Questo 24 ore dopo l’ultima iniezione di finasteride o un mese dopo la sospensione, per simulare rispettivamente un trattamento cronico e una fase di sospensione. Dopo il trattamento, sono state osservate poche alterazioni. La situazione dopo il periodo di sospensione è risultata diversa. In particolare, nel plasma è stata osservata una riduzione dei livelli di progesterone, allopregnanolone, DHT e 3α-diolo, mentre nel liquor solo il DHT ha presentato una diminuzione e DHEA, T e il 17β-estradiolo un aumento.
A livello intestinale la riduzione di allopregnanolone e l’aumento di pregnanolone ha portato alla prevalenza di un microbiota infiammatorio. Tra questi si evidenzia la riduzione del ceppo Oscillospira, una classe di microrganismi in grado di produrre acidi grassi a catena corta come il butirrato. Questo è un importante indicatore di riferimento per lo screening dei “probiotici di nuova generazione”. La sua diminuzione suggerisce una possibile disfunzione nella produzione di acidi grassi a catena corta nel modello di PFS con possibili esiti avversi.
Alla sospensione del farmaco, la diminuzione dei livelli di allopregnanolone osservata nell’intestino è correlata all’aumento di IL-1β e TNF-α, della serotonina e a una diminuzione della dopamina. Il trattamento con questo steroide ha ridotto significativamente l’espressione genica di queste citochine pro-infiammatorie e i livelli di serotonina nel colon di ratti maschi adulti.
I dati di una altro recente studio di questa equipe suggeriscono che gli effetti collaterali sessuali della PFS sono più legati a una disfunzione del controllo sessuale centrale che a una condizione di compromissione periferica.
Effetti collaterali indotti dagli antidepressivi
Questi farmaci (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) presentano una serie di effetti collaterali, tra cui i più frequenti sono i problemi del sonno, l’aumento di peso e i problemi sessuali. In particolare, alcuni studi hanno riportato un’elevata incidenza di effetti collaterali sessuali indotti dagli SSRI (circa il 59%), soprattutto nei pazienti trattati per la depressione. La sintomatologia sessuale negativa descritta dopo l’uso di questa classe di farmaci riguarda entrambi i sessi. In effetti, sono state segnalate alcune differenze nei sintomi: gli uomini soffrono di disfunzioni sessuali in misura maggiore rispetto alle donne, mentre nelle donne questo sintomo è più intenso. Inoltre, le donne riportano più frequentemente disfunzioni dell’eccitazione sessuale, mentre gli uomini hanno più probabilmente deficit nel desiderio sessuale e nell’orgasmo.
Lo stress e la depressione possono portare a degli effluvi in telogen
Perché questi sides con gli SSRI?
Si ipotizza che questi effetti collaterali degli SSRI siano dovuti all’attività inibitoria serotoninergica sul rilascio di dopamina mesolimbica legata al controllo del comportamento sessuale. Infatti, la dopamina facilita la motivazione e il comportamento sessuale. Gli studi di imaging supportano ulteriormente l’ipotesi di un legame tra serotonina e dopamina per spiegare la disfunzione sessuale indotta dagli SSRI.
In linea con questa ipotesi, i risultati ottenuti nei ratti maschi indicano che il trattamento con paroxetina è associato a un’importante diminuzione dell’attività dei circuiti dopaminergici presenti nelle aree cerebrali associate alle prestazioni sessuali.
Aspetti comuni tra PFS e PSSD
Lo stesso gruppo di ricercatori ha eseguito sui ratti maschi test analoghi a quelli illustrati sopra per finasteride utilizzando la paroxetina. Questi hanno dato esiti simili ai test effettuati con il farmaco anticalvizie. In particolare si sono registrati esiti analoghi anche sul microbiota intestinale con lo sviluppo di un microbiota infiammatorio.
La perturbazione dei livelli di steroidi sessuali indotta dalla finasteride o dagli SSRI sarebbe la responsabile di alterazioni di neurotrasmettitori. Si produce così la disfunzione sessuale osservata durante il trattamento nonché la disfunzione sessuale persistente che si verifica nella PFS e nella PSSD.
Noradrenalina ed epinefrina
Sia la finasteride che la paroxetina possono anche influenzare l’equilibrio dei livelli di noradrenalina ed epinefrina, agendo sull’enzima coinvolto nella loro conversione. Infatti, come recentemente dimostrato, l’enzima feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT), responsabile della conversione della noradrenalina in epinefrina, è un bersaglio collaterale della finasteride e della paroxetina. Questi farmaci inibiscono l’attività enzimatica della PNMT nelle ghiandole surrenali e di conseguenza alterano i livelli di questi neurotrasmettitori.
L’equilibrio di queste due catecolamine è coinvolto nel controllo della funzione sessuale maschile, e in particolare nel controllo dell’erezione peniena. La noradrenalina rilasciata nel pene induce lo stato di flaccidità contraendo la muscolatura liscia trabecolare. Infatti, negli uomini sani, una riduzione dei livelli di noradrenalina è associata alla tumescenza e all’erezione del pene, mentre un aumento dei livelli di questo ormone è associato alla transizione dalla rigidità alla detumescenza.
È interessante notare che la noradrenalina può anche influenzare il microbiota intestinale. Infatti, questo neurotrasmettitore promuove la crescita dei batteri Gram-negativi e, in generale, aumenta la virulenza e facilita l’invasione batterica. Inoltre, l’aumento dei livelli di noradrenalina riportato in un modello sperimentale di ictus è stato associato a un’alterazione della composizione del microbiota.
Anche i farmaci SSRI come la paroxetina mostrano una sindrome simile alla PFS.
Nostre considerazioni
La sindrome PFS è molto discussa, ma è statisticamente piuttosto rara. Gli effetti avversi di finasteride, quando si manifestano, si annullano con la sospensione del farmaco. E’ giusto comunque approfondire le casistiche peggiori per poterle risolvere e rendere meno ansiogeno l’utilizzo di un farmaco essenziale per la lotta alla calvizie. Riteniamo che nello studio qui illustrato sia stato messo in risalto il ruolo del microbiota intestinale per spiegare il fenomeno PFS. Questo infatti prevede il protrarsi degli effetti collaterali dopo la sospensione del farmaco e questi possono essere spiegati meglio con l’instaurarsi di una flora batterica infiammatoria che tende a permanere e a riprodursi costantemente.
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APPROFONDIMENTI
Leggendo direttamente lo studio a me pare di capire che si dica che non sono stati fatti studi clinici ma che anche questo studio si basi su sintomi autoriportati dai pazienti. Con campioni di meno di 30 persone che sono già convinte della correlazione dei sintomi con la finasteride. Soggetti di cui non si sa nulla sulla storia clinica personale e familiare. Se qualcuno ha capito diversamente per favore mi corregga.
Ma è mai possibile che non si riesca, dopo decenni e milioni di prescrizioni di questo farmaco per ipb e aga, ad arrivare a uno studio serio, condotto su migliaia di persone che la assumono per capire finalmente, con una ragionevole certezza scientifica, se la pfs esiste e qual è l’incidenza? Possibilmente anche quali sono i soggetti a rischio di contrarla?
Giuro che sembra una presa in giro come la cura per l’aga.
Parlano di diversi studi, non di uno solo. Si stanno occupando di vedere cosa può scatenare la PFS in considerazione di analoghi sintomi con gli antidepressivi. Si tratta di studi seri, magari non esaustivi, ma di certo non prese in giro, anche perché volti a trovare soluzioni. Quanto alle percentuali ci sono quelle dei sides degli studi di 3 fase e oltre, ma chi ha paura di fina le considera sottostimate, così anche avere quelle di PFS sarebbe inutile perché chi ha questi timori e legge l’allarmismo in rete su PFS percepisce il fenomeno tanto più sottovalutato quanto più le percentuali accertate sono ridotte.