(Biochem Pharmacol 2001 Oct 1;62(7):933-42
Stuart JD, Lee FW, Simpson Noel D, Kadwell SH, Overton LK, Hoffman CR, Kost TA, Tippin TK, Yeager RL, Batchelor KW, Bramson HN.
Divisione di Biochimica, Glaxo Wellcome Inc., 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA
Si è investigata l’interazione dello steroide 5alfa-riduttasi, tipi 1 e 2 (r5AR1 e r5AR2), espresso nei topi da bacolovirus, con 17beta-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)carbamoil-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-one (GI198745 cioè Dutasteride) a pH 7 e 37 gradi.
Si è già riscontrato che questo inibitore della 5alfa-riduttasi è un inibitore tempo-dipendente dei due isoenzimi umani 5alfa-riduttasi.
In aggiunta, abbiamo dimostrato in questo studio che sebbene GI198745 sia un potente inibitore tempo-dipendente della r5AR2, è un classico inibitore a rapido equilibrio della r5AR1 [ricordare che la r si riferisce ai topi].
Questo tipo di comportamento con la 5alfa-riduttasi di uomini e con quella di topi è stato mostrato per l’inibitore 17beta-(N-tert-butilcarbamoil)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-one (finasteride), attualmente utilizzato nella cura dell’iperplasia prostatica benigna.
L’inibizione della r5AR1 tramite GI198745 si è rivelata competitiva con il testosterone e ha seguito la cinetica di Michaelis-Menten con un valore K(i) di 0.3 ± 0.02 nM.
I dati relativi all’inibizione della r5AR2 ad opera di GI198745 sono consistenti con l’ipotesi di un meccanismo a due passi, nel quale K(i) è la costante di dissociazione per un complesso enzima-inibitorio iniziale e k(3) è la costante che esprime il tasso secondo cui avviene la seconda fase, più lenta.
La costante pseudo-bimolecolare k(3)/K(i) per l’associazione di GI198745 con la r5AR2 è stata valutata come (2.0 ± 0.4) x 10e7 / (M sec).
La elevata affinità di questo inibitore con la r5AR2 è stata ulteriormente dimostrata basandosi sulla incapacità del complesso enzima-inibitorio di dissociarsi dopo approssimativamente 7 giorni di dialisi a 4 gradi.
Sia GI198745 che finasteride sembrano in grado di deattivare la r5AR2 attraverso una manifesta modificazione irreversibile, mentre entrambi sono inibitori classici reversibili della r5AR1.
Dunque ipotizziamo che, per via dei suoi parametri farmacocinetici e di una incrementata efficacia contro la r5AR1, GI198745 è più efficace di finasteride nel contrastare la crescita della prostata nei ratti.
