Clin Endocrinol Metab J. 17 Novembre 2015
L’inibizione duale della 5-alfa reduttasi promuove l’accumulo di lipidi epatici nell’uomo.
Hazlehurst JM 1, Oprescu AI 2, Nikolaou N 1, Di Guida R 3, Grinbergs AE 4, Davies NP 5, Flintham RB 5, Armstrong MJ 6, Taylor AE 2, Hughes BA 2, Yu J7, Hodson L 1 , Dunn WB 3, Tomlinson JW 1.
1 Centro per il Diabete, Endocrinologia e Metabolismo di Oxford, NIHR Centro di Ricerca Biomedica di Oxford,, Università di Oxford, Churchill Hospital di Oxford, Regno Unito, OX3 7LE.
2 Centro per il Diabete, Endocrinologia e Metabolismo, Istituto di Ricerca Biomedica, Facoltà di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Birmingham, Birmingham, Regno Unito, B15 2TH.
3 Scuola di Bioscienze e Centro Regionale del Fenoma, Università di Birmingham, Birmingham, Regno Unito, B15 2TH.
4 NIHR / Wellcome Trust Clinical Research Facility Queen Elizabeth Hospital di Birmingham, Regno Unito, B15 2TT.
5 Fisica medica al Queen Elizabeth Hospital di Birmingham, Regno Unito, B15 2GW.
6 Centro per la Ricerca sul fegato e NIHR Unità di RIcerca Biomedica sul Fegato, Università di Birmingham, Birmingham, Regno Unito.
7 Scuola dello Sport e di Scienze Motorie, Università di Birmingham, Birmingham, Regno Unito, B15 2TH.
Sintesi
Contesto
Le 5α reduttasi 1 e 2 (SRD5A1, SRD5A2) inattivano il cortisolo trasformandolo in 5 alfa diidrocortisolo in aggiunta al loro ruolo nella produzione di diidrotestosterone. Dutasteride (un inibitore duale di SRD5A1 e SRD5A2) e Finasteride (inibitore selettivo della SRD5A2) sono comunemente prescritte, ma solo di recente sono stati identificati i loro potenziali effetti metabolici.
Obiettivo
Il nostro scopo era quello di fornire una valutazione dettagliata degli effetti metabolici dell’inibizione della SRD5A e in particolare dell’impatto sul metabolismo lipidico epatico.
Progetto
Abbiamo condotto uno studio randomizzato su 12 volontari maschi sani con dettagliate fenotipizzazioni metaboliche eseguite prima e dopo il trattamento di 3 settimane con Finasteride (5mg/giorno) o Dutasteride (0.5mg/giorno). Per valutare il flusso di lipidi e carboidrati sono state utilizzati la spettroscopia del fegato in risonanza magnetica (MRS) e clamp euglicemico iperinsulinico con doppia misurazione con isotopi stabili incorporati e con concomitante microdialisi del tessuto adiposo. L’analisi del metaboloma sierico è stata effettuata utilizzando la cromatografia liquida ad alta prestazione-spettrometria di massa.
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Lo studio fa capire che Dutasteride, con la forte inibizione delle due forme dell’enzima 5 alfa reduttasi, porta a un’alterazione del metabolismo lipidico nel fegato. I lipidi presenti nel fegato, se in eccesso, danno luogo alla steatosi epatica. Dallo stesso studio pare che il maggiore indiziato per questo processo e per l’eventuale alterazione del metabolismo sia il cortisolo che non viene degradato dagli enzimi stessi in diidrocortisolo. |
Luogo
Lo studio è stato eseguito presso la Wellcome Trust Clinical Research Facility del Queen Elizabeth Hospital di Birmingham, Regno Unito.
Misurazione principale
L’incorporazione dei lipidi epatici è stata misurata con MRS.
Risultati
Dutasteride, ma non Finasteride, aumenta la resistenza all’insulina epatica. Dopo il trattamento con Dutasteride i lipidi intraepatici risultano aumentati nella risonanza magnetica (MRS) e risultano associati ad un aumento del tassi di de novo lipogenesi. La mobilitazione dei lipidi del tessuto adiposo è risultata diminuita con Dutasteride. L’analisi del metaboloma del siero ha mostrato che Dutasteride allo stato di digiuno ha un effetto significativo sul metabolismo lipidico.
Conclusioni
La doppia inibizione della SRD5A con Dutasteride è associata ad un aumentato accumulo di lipidi all’interno del fegato.
