Dutasteride topica: veicolazione e frequenza di applicazione

oscar74

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2 Gennaio 2006
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Caserta
Apro questo thread, dopo un po di letture, ragionamenti e qualche test pratico.
Il mio interesse nasce dalla lettura dei due studi su dutasteride somministrata a basso dosaggio in decremento di frequenza di applicazione, con microneedling e mesoterapia. Risultati non particolarmente brillanti, schedule di trattamento cervellotico (come sapevano che potevano abbassare la frequenza senza un feedback almeno da misure di dht ematico durante il trial?), ma non trascurabile che sia stato riscontrato un effetto.
Parto da questo punto, perché entrambi gli studi, oltre l'utilizzo di un dosaggio molto basso e decrementato in frequenza, utilizzano il "peggior" veicolo che si possa scegliere per dutasteride, ovvero una soluzione acquosa "mesohair", la cui unica componente lipofila sembrerebbe essere una quantità di silicone.
Da li ho incominciato a leggere ovunque tra articoli e canali vari su Dutasteride e finasteride topica per capire meglio.
Gli studi che ho trovato più interessanti ed in qualche modo per me approcciabili, sono sull'utilizzo di etosomi, nati dopo i liposomi, ma non una recente scoperta.
Gli etosomi sono liposomi generati in idro/glicoalcolica, partendo da una soluzione di fosfolipidi in etanolo/glicole e la molecola che si vuole intrapolare all'interno che viene poi idratata aggiungendo acqua in condizionidi agitazione. Con l'aggiunta dell'acqua, i fosfolipidi la inglobano formando vescicole che conterranno la idro/glicoalcolica all'Interno del cosiddetto "core" del etosoma. Applicando dopo ultrasuoni di una certa intensità e per un tempo definito, le vesicles vengono ridotte di dimensioni, formando etosomi grosso modi sferici e di dimensioni tra gli 8 nm e 500 nm, tipicamente intorno ai 200 nm (o 0.2 micron).
Rispetto ad i più noti liposomi, trovandosi in idro/glico alcolica, questi hanno dimensioni inferiori e maggiore flessibilità/fluidità della membrana che li circonda, pertanto hanno caratteristiche di penetrazione e spreading, superiori ai liposomi e ritengo più appropriate per l'intresse di questo forum, nonché più versatili per gestire attivi lipofili, come fina e duta.
Letti 3 studi chiave su etosomi finasteride (su dutasteride non c'è niente):
-etosomi in lecitina di soia, fosfatidil colina 40% PC 40). formula finale ottimale 3% PC 40, etanolo 30%, glicole 15%. Aumentando etanolo sopra 30% decresce di molto l'entrapping di finasteride. Il sistema è meno sensibile al decremento della % di etanolo , ottima efficienza di "entrapping " di finasteride 85%.Dimensioni: inaffidabili, perche le foto mostrano oggetti da 400 nm circa, mentre il grafico ed il testo parla di 8 nm. Gli autori usano colesterolo: stabilizzatore delle membrane degli etosomi, indicano la quantità utilizzata, ma dimenticano di annotare il batch size. Presumo circa 0.1%. Stesso problema per la concentrazione fina che riporta la stessa quantità. Lo studio prepara anche un gel da questi utilizzando carbomer concludendo che al 1.5% il gel mostra la migliore applicabilità. Gli autori però omettono come di fatto hanno realizzato 1.5% mescolando il gel acquoso, perché questo va a modificare la % finale di tutto. Bottom line: lo studio è pensato bene, ma manca di affidabilità dei dati. Lo ritengo di rilievo, più che altro perché usa una lecitina acquistabile da consumer.
-etosomi finasteride in fosfatidilcolina pura. Lo studio fa uno screening di formulazione lavorando a concentrazioni non superiori al 3% di fosfatidilcolina e gioca anche meno con la concentrazione di etanolo. Raggiunge entrapment 85% come studio precedente, ma è interessante notare che con solo 1% di fosfolipidi (non testati in studio sopra), ottiene lo stesso valore di entrapment. Non viene fatto uso di colesterolo. Leggendo in giro, l'uso del colesterolo, a percentuali in massa dei fosfolipidi piuttosto rilevante, è background dei liposomi che a quanto pare non sono stabili se non coo parecchio colesterolo. Gli etosomi sono invece stabili anche senza. Tuttavia il colesterolo tende ad aumentare un po le dimensioni delle vesicles e pare possa modulare la diffusione della molecola caricata all'interno. Di fatto gli steroli , in natura si trovano esattamente sulle membrane fosfolipidiche, inseriti nel bilayer lipidico nella regione interna idrofobica e essendo molecole planari, riducono la fluidità del bilayer rendendolo più rigido e stabile. Se non vi siete addormentati, memorizzate questo passaggio, perché importante più avanti per il carico e rilascio di molecole come dutasteride.
-invasomes finasteride. Lo studio parte con un presupposto lontano dal nostro interesse, perché si propone di ottenere transdermal delivery di finasteride, quindi punta all'immissione sistemica attraverso somministrazione topica. Allo scopo, inventa questi "invasomes ", che sono degli etosomi molto piccoli da 8 nm e la base veicolante contiene una piccola % di olii essenziali. Gli oli essenziali probabilmente aumentano fluidità di membrana, causando a formazione di strutture stabili, ma con dimensioni molto più ridottr. Gli autori usano 10% di fosfolipidi, quindi considerata la maggior concentrazione e le dimensioni molto ridotte, il numero di vesicles è...mostruoso! Notevole che lo studio su modello animale, misura accumulo di finasteride negli strati profondi della cute e minore quantità negli strati superficiali. Quando la preparazione viene applicata topicamente,centrano il loro obiettivo, perché ottengono diffusione sistemica, registrando un valore di finasteride ematico un po più basso rispetto a orale, ma piu sostenuto nel tempo. La cute satura di finasteride, sembra comportarsi da punto di stoccaggio e di rilascio nel tempo.

Test di preparazione
Procurati:
- lecitina soia PC40 da UK come integratore in polvere sfusa
-fitisteroli 95% (45% betasitosterolo) in capsule, prive di eccipienti
-agitatore magnetico
-bagnetto a ultrasuoni riscaldabile
-gel polvere Pemulen TR-2

La lecitina PC 40 è si raffinata, non paragonabile a lecitina da supermercato che ha trigliceridi resudui e granuli più grossi, ma non è comunque facile da dissolvere in etanolo/glicole. Di fatto la fosfatidilcolina è solubile in etanolo, ma il fosfatatidilinositolo che è il 15% della massa non lo è. Ho usato 1.5% di PC40 in maniera da avere circa la stessa quantità di fosfolipidi solubili nel sistema. Ho dissolto prima 0.1% di fitosteroli nei solventi (è servito un po di riscaldamento e ultrasuoni) e dutasteride allo 0.06%.Come atteso la soluzione non era chiara perché il fosfstidil inositolo non va in soluzione. Dopo ho aggiunto acqua sotto agitazione fino a volume finale per ottenere 30% etanolo, 10% PG. Dopo ho applicato ultrasuoni in 2 cicli da 5 minuti, stimati dalle potenze e tempi degli studi. La torbidita non cambia in maniera visibile tra un ciclo e l'altro. Da test di un amico, che ha rimosso il sedimento della parte insolubile ancora in solventi, rimossa questa la miscela chiarifica anche con soli 5 minuti e non chiarifica ulteriormente cointnuando a sonicare. Gli insolubili non vanno via, perché in etanolo 30% non solubilizzano.
Ho preparato la parte gel in pemulen tr-2 0.1% finale in buffer tris pH 8.0 che è un idrogel acrilico (blandamente acido), dotato di catene laterali idrofobiche C10-C30, ovvero ha capacità di adsorbire molecole lipofile. Ho scelto questo in luogo del carbomer, con l'idea di "bloccare" la quota di dutasteride non intrappolata negli etosomi, per rallentare il rilascio anche di questa parte di dutasteride.
Il gel l'ho preparato allo 0.2% dissolvendo a calore e ho aggiunto in 5 min il gel acquoso alla sospensione di etosomi , sotto agitazione. Tutte le concentrazioni si sono così dimezzate (duta 0.03%). Ho avuto il dubbio se preparare il gel in 30% etanolo e 15% PG, in maniera da mantenere costanti le concentrazioni ed avere un gel microbiologicamente più stabile, ma come prima prova ho preferito fare cosi.
Ho preso accordi con un amico per misurare la distribuzione dimensionale degli etosomi, ma non sono convinto che verranno fuori numeri ben leggibili, perché so per certo che ci sono anche altre particelle insolubili che se di dimensioni simili potrebbero disturbare lettura allo strumento. Con un po di fortuna, dato che la torbidita è visibile , le dimensioni degli insolubili sono sopra i 400 nm, mentre da prova del mio amico che ha rimosso il sedimento ed ha ottenuto totale chiarificazione, gli etosomi dovrebbero dare una curva di distribuzione spostata su un range di dimensioni più piccole.

Non ho ancora usato il gel e per mia fortuna, mi regalano 100 g di fosfatidilcolina pura pharma grade, con la quale fare altre prove e capire che impatto ha la purezza in fosfolipidi solubili sulle dimensioni delle vesicles.
La misura di entrapment è basata su un metodo molto semplice che ho modo di testare.

Altra idea che mi frulla e di fare 2 preparati diversi, integrabili: un giornaliero di invasomes a dosaggio ultra basso, basato sul concetto di prendere poca sistemica da via topica, ma essere sicuri di andare a target ed un settimanale mirato a rilascio lento, modulando con gel assorbente e carico di steroli. Considerato che gli steroli somigliano per idrofobicita e forma a dutasteride, questi competeranno per diffusione, inoltre ci scommetterei che dutasteride, sempre per queste caratteristiche, in un sistema a basso disaggio, viene caricata più che altro sul bilayer come gli steroli. Non vedo problemi di capacità di entrapment a bassa % di steroli, perché la % dutasteride è infima e ben al di sotto quella degli studi, quindi credo ci sia abbastanza spazio per caricare e comunque ho modo di misurare quanto.

Altro "tool" di sistema è l'uso di un amina alifatica che ho procurato (stearlyamine): questa a bassa % attribuisce carica positiva agli etosomi, quindi si potrebbe usare per favorire incollaggio alle cellule e promuovere la fusione su cellule target. Un etosoma fatto così, non va bene per andare sistemico, ma potrebbe frenare sugli strati superiori e non raggiungere concentrazione duta all'altezza giusta. Etosomi molto piccoli e carichi positivamente, potrebbero però andare abbastanza avanti comunque e centrare il target, diffondendo meno, proprio perché andrebbero a incollare/fondere sul loro cammino.
 
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oscar74

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2 Gennaio 2006
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Qui i link agli studi etosomi e finasteride:




Qui una review su etosomi in generale:

 
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flux

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Bene! Un plauso per gli sforzi nella ricerca, lo scopo sarebbe quello di minimizzare l'assorbimento sistemico del topico, non ti resta che testare il veicolo, se funziona sui capelli e il DHT ematico non subisce alcuna variazione abbiamo trovato il "sacro" veicolo! ;)
 
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oscar74

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2 Gennaio 2006
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Questo è il gel Duta 0.03 % con PC40 1.5%, fitosteroli 0.1%, Pemulen tr-2 0.1% in etanolo 15%, PG 5% , pH neutro (finali).


Prima di provare altro, aspetto che mi arrivi la fosfatidilcolina pura, in maniera da concentrare le prove.
 
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marlin

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Ottimo lavoro. L'ultima parte con la stearylamina dovrebbe essere la famigerata tecnica utilizzata da Brotzu con i liposomi cationici, almeno la sostanza citata nel brevetto mi pare fosse questa.

Ciao

MA - r l i n
 

oscar74

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2 Gennaio 2006
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Non ho seguito la vicenda Brotzu: la stearilamina è una delle più citate per impartire una carica positiva a liposomi ed etosomi, perché ha lo stearico che affonda tra le catene apolari dei fosfolipidi e mostra in superficie la carica +. Fin ora ho capito che ne va messa una % bassa rispetto alla massa, perché se in eccesso diviene citotossica, fino a diventare litica e può disturbare gli etosomi stessi. Viene utilizzata come disinfettante perché ad una certa concentrazione, distrugge le membrane dei microrganismi. Qualche report datato di citotissicita' si trova in giro.
Sto pensando ad alternativa più sicura con lo stesso principio. Tra queste c'è la surfactin:

.




Ti viene in mente qualcosa che hai letto che abbia carattere lipofilo e che possa impartire affinità al target, quindi per recettori membrana cellulare o matrice derma?
 

marlin

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Sarebbe da chiedere a Brotzu figlio perché è lui l'esperto di liposomi cationici, ma diciamo che i rapporti si sono guastati da tempo. Se non ricordo male tra i vari brevetti c'era un'alternativa a questa sostanza, ma dovrei fare una ricerca apposita perché al momento non la ricordo. Forse l'ultima scelta può essere trovata esaminando l'Inci del Trinov dove non mi pare che compaia la stearilamina.

Ciao

MA - r l i n
 

marlin

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Invece nel Trinov c'è proprio la stearamina/stearilamina:

Aqua, Lecithin, Polysorbate 20, Eicosatrienoic Acid, Equol, Carnitinyl Propionate HCl, Stearamine, Tocopherol, Ethylhexylglycerin, Caprylyl Glycol, 1,2-Hexanediol, Alcohol Denat., Glycerin, BHT, Tropolone, Citric Acid.


1365OCTADECILAMINA
1-Octadecanamina; 1-Aminooctadecano; Stearamina; Stearilamina


Ciao

MA - r l i n
 

oscar74

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2 Gennaio 2006
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Grazie. Sistema abbastanza diverso, perché liposomi propriamente detti, infatti lo vedi da posizione dell'alcol e acqua nel inci.

La stearylamine la ho già, ma adesso procuro anche la surfactin come alternativa, ma la devo ancora studiare perché ha meccanismo diverso da quello della stearylamine.
 

flux

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26 Febbraio 2015
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Ciao @oscar74 mi dovresti chiarire un dubbio: i liposomi (o etosomi) inglobando la molecola di attivo hanno chiaramente un peso molecolare piu alto, nel caso di duta potrebbe essere un impedimento?? evidentemente mi sfugge qualcosa, visto che la liposomiale della parati va sistemica..
 

oscar74

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2 Gennaio 2006
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Caserta
Ciao @oscar74 mi dovresti chiarire un dubbio: i liposomi (o etosomi) inglobando la molecola di attivo hanno chiaramente un peso molecolare piu alto, nel caso di duta potrebbe essere un impedimento?? evidentemente mi sfugge qualcosa, visto che la liposomiale della parati va sistemica..
Ciao Flux, non sono sicuro di aver colto il punto: con la vesicle, che è una nanoparticella,, quindi "enorme" rispetto alla molecola vai ad inglobare duta. Dutasteride è lipofila ed ha forma simile agli steroli, pertanto, soprattutto in un sistema a basso dosaggio, è probabile che questa sia localizzata sulla membrana e più precisamente nella regione idrofobica e che parte sia nel core in soluzione glico-alcolica.

Se la nano-vesicle fa al meglio il suo mestiere, allora:
-fonde su cellula della cute, riversando il core nella cellula bersaglio, mentre la membrana si "diluisce " sulla membrana target integrandosi (sono fosfolipidi anche i nostri)
-se ancora intera, la vesicle comunque può diffondere dutasteride verso l'ambiente circostante per semplice gradiente di concentrazione (lei è carica di duta, l'ambiente circostante è "povero" di dutasteride).

Quello che non ho capito,è se abbiamo un paragone tra lozione classica a parità di dosaggio.
Vedendo i dati del tizio che ha fatto i test DHT scalpo ed ematico, ha un drop moderato del dht sistemico a fronte della dose topica ricevuta: applica topico 0.25% una volta a settimana, quindi siamo sui 2.5-5 mg (non si che volume applica), che se assunta sistemica (dose settimanale nello stesso ordine di grandezza di disaggio classico orale di 0.5 mg/giorno) darebbe calo dht sistemico del 90% o simile in tempi brevi.
Lui ha un calo nell'ordine del 30%, in 4 settimane, che fa suppore che la quota sistemica sia molto bassa: con quel abbattimento a quanto potrebbe equivalere, a 0.05 mg giorno o 0.35 mg/week e invece un abbattimento scalpo sovrapponibile a dose classica sistemica se non migliore.

Se è vero che stanno andando sistemici 0.35 mg/3.75 (media 1-2 ml applicati), siamo nell'ordine del 10% di passaggio sistemico, forse anche meno.

Se vedi articolo su invasomes finasteride transedermici che ho linkato (piccolissimi, numerosissimi e con un penetration enhancer dentro al 1%), questi, praticamente mandano sitemico una bellezza, ma nel farlo stracaricano il derma negli strati profondi e questo cede sistemico per giorni. La parati per me resta sostanzialmente sullo strato epidermico e da li diffonde verso derma, facendo passare una quota sistemica (e probabilmente un bel po persa tra lavaggi e normale turnover dell'epidermide(

Davvero credo che il pezzo che manca è la differenza tra una lozione glico alcolica ed una liposomiale a parita di dose applicata, ma non mi stupirebbe sapere che la liposomiale dia meno assorbimento sistemico, perché ha poco o niente alcol quindi lavora "cementando" per quanto può gli strati superiori e non saprei dire se può rendere al meglio su scalpo (liposomi acquosi, grandi e poco flessibili)
Gli etosomi che sto smanettando sono invece più piccoli, più flessibili, quindi in grado di deformarsi e passare negli strati profondi.
Questo impone dose settimanale più bassa, infatti tra le opzioni sto considerando 0.025-0.03% settimanale, ispirata a studi egiziani microneedling e mesoterapia, ma senza frequenza applicazione decrescente, perché quello che hanno fatto lo trovo un approccio un po troppo radicale: della serie, hanno abbassato perché piaceva così senza avere feedback di risposta (dht ematico misurato solo a inizio e fine studio a 6 mesi).
Se dovesse andare bene, potremmo ottenere dht scalpo simile o superiore a parati 0.25% ed un minore passaggio sistemico, dato che grosso modo dovrebbe passare tutta sistemica, per esercitare abbattimento simile.
Per frenare la diffusione ulteriormente, ho pensato anche di incoporare in gel con capacità adsorbenti di lipofilo ed eventualmente ridurre la migrazione ed aumentare la la probabilità di incollare e fondere con cellule cute, rendendo carichi posivamente gli etosomi con una percentuale bassa di stearylamine (o surfactin che è un promotore di fusione di membrane, ma credo sua un casino peggiore), un minimo di steroli sempre come freno diffusionale.

Perdona rispostona :LOL:
 

flux

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26 Febbraio 2015
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?

Allora, intendevo dire che se duta ha un peso molecolare di 500, il liposoma che andrà ad inglobarla accrescerà necessariamente anche il suo peso molecolare, nel senso che il liposoma avrà il peso di duta + il peso del doppio strato fosfolipidico chiuso che contiene la molecola. Mi chiedevo se questo aumento di peso molecolare (sempre che ci sia e non sto prendendo un abbaglio) non possa giocare a sfavore della capacità di penetrazione della molecola fino al derma.

per quanto riguarda gli esami del tizio, io li prenderei con le pinze visto che è sotto testosterone esogeno. Il testo in aumento a quei livelli potrebbe downregolare la 5ar nei tessuti per un discorso omeostatico, e il rapporto dei 2 androgeni potrebbe addirittura essere inversamente proporzionale.

In ogni caso, se escludiamo l'interferenza della TRT, i calcoli che hai fatto mi sembrano corretti.
 

marlin

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Alla fine sempre il 10% va sistemico.

Tornando al tizio sotto TRT se le cose stanno così il T sarebbe un buon ant-dht, cosa che suona un po' strana. Di solito gli ormoni regolano in modo direttamente proporzionale l'espressione e l'attività degli enzimi coinvolti nel loro metabolismo.

Ciao

MA - r l i n
 

flux

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26 Febbraio 2015
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Non necessariamente, nei tessuti potrebbe attivarsi un meccanismo omeostatico che faccia si che ad aumenti di testo non corrispondano gli stessi aumenti di DHT proporzionali. Come? Downregolando l'espressione della 5ar tissutale.

Non dico che sia di certo il caso del tizio sopra, ma i test fatti sui tessuti prostatici suggeriscono questa ipotesi: a seguito di somministrazioni esogene nei tessuti non ci sono variazioni in aumento, cosa che invece avviene nei valori ematici.
 

marlin

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Sì, la solita prostata che ha concentrazioni di DHT anche 10 volte superiori a quello circolante. Magari si dovrebbero stabilire le concentrazioni del follicolo o meglio della papilla dermica, anche se ammetto che la difficoltà è enorme per una simile rilevazione su un particolare di un mini-organo come il follicolo pilifero.

Ciao

MA - r l i n
 

oscar74

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2 Gennaio 2006
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@marlin mappare DHT su una biopsia è fattibile. Non so se sia stato fatto, ma è fattibilissimo: marcatura con un anticorpo anti-DHT coniugato con una sonda fluorescente. Verrebbe fuori un'immagine di una sezione istologica , che da anche la distribuzione del DHT nel micro-organo.

Qui una foto di immunofluorescenza per rendere l'idea di quale potrebbe essere il risultato. Con software di analisi di immagine è calcolabile anche la concentrazione.
Ovviamente, niente che si compri su amazon :)



@flux : in maniera elaborata, ma ti ho risposto. Non è una questione proprio di peso molecolare, perché dutasteride è piccolissima rispetto ad un etosoma (ordini di grandezza di differenza). In linea di massima, la letteratura dice che i liposomi non veicolano verso gli strati profondi, quindi penso possano aumentare assorbimento su strato corneo o poco sotto e da lì far partire la diffusione verso target e sistemica. Se corrette le mie stime, siamo sul 10% sistemica + la quota che sta andando a target cute, che forse si può stimare dalla % inibizione dht scalpo, ma non credo sia facile e che il più della dose sia a perdere in superficie.
 

marlin

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@oscar74 sì conosco benissimo queste tecniche sono usuali da anni sugli studi che bazzico, ma non sono mai state usate per fare statistiche e ovviamente per il privato sono off limits. Non ricordo se ho mai visto mappato il DHT, ma tutto il resto sì. :)

Ciao

MA - r l i n
 

flux

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26 Febbraio 2015
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Sì, la solita prostata che ha concentrazioni di DHT anche 10 volte superiori a quello circolante. Magari si dovrebbero stabilire le concentrazioni del follicolo o meglio della papilla dermica, anche se ammetto che la difficoltà è enorme per una simile rilevazione su un particolare di un mini-organo come il follicolo pilifero.

Ciao

MA - r l i n

e quindi? il punto è che i tessuti vanno intesi come micro-ambienti a se stanti, e quello studio non va snobbato ma è illuminante. Il dht ematico aumenta di 7 volte mentre cala il testosterone, e nessuno dei 2 ormoni varia nel tessuto prostatico. Vorra pur dire qualcosa o no? e pensare che gli altri tessuti (scalpo) si comportino allo stesso modo non è cosi difficile da immaginare??:)
 

oscar74

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2 Gennaio 2006
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Caserta
@flux vedi questo studio che fa capire le differenze tra lozione, liposomi ed etosomi, utilizzando colorante lipofilo fluorescente come model drug.
Lo studio utilizza etosomi un po più piccoli della media e non "binary": non hanno PG, oltre etanolo che invece serve per intrappolare duta e costituisce elemento di modulazione delivery, perché, da altri studi, etanolo ha "driving force" maggiore del PG su modello finasteride (plausibile spiegazione: maggiore solubilità in etanolo, PG più viscoso/meno mobile dell'etanolo).


Penso che il modello mostrato, non sia l'unico meccanismo percorribile con gli etosomi. Se gli etosomi sono resi ancora più piccoli, con una minima % di limonene, carvone o robe simili, le dimensioni scendono dai 120 nm di questo studio, a 5-10 nm. In questo caso, è plausibile passaggio come nano vesicles, senza che i fosfolipidi siano persi sull'epidermide.

Lo studio su invasomes finasteride che ho linkato all'inizio del thread (pensato per delivery sistemic, ma per via topica), mostra a conti fatti circa tra 80 e 90% di delivery in modello ex vivo e da misure della quantità totale che va sistemica siamo su fattore 3, per via del rilascio prolungato fino a 72 h, a fronte di un picco ematico più basso. Limite del modello è che la pelle del topo è più sottile di quella del nostro scalpo, ma al nostro scopo, questo aiuta la fattibilità, perché avremmo una capacità di accumulo derma maggiore e di conseguenza meno passaggio sistemico.

Probabilmente, una miscela di vesicles prodotte separatamente ed in opportune proporzioni, può rendere meglio delle singole componenti, al costo di una maggiore complessità di sistema.

Mi convinco sempre più che il destino di questi farmaci sia la somministrazione topica, ottimizzando dosaggio e veicolazione, preferibilmente con un modello di screening per la personalizzazione di questi parametri.
 
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marlin

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e quindi? il punto è che i tessuti vanno intesi come micro-ambienti a se stanti, e quello studio non va snobbato ma è illuminante. Il dht ematico aumenta di 7 volte mentre cala il testosterone, e nessuno dei 2 ormoni varia nel tessuto prostatico. Vorra pur dire qualcosa o no? e pensare che gli altri tessuti (scalpo) si comportino allo stesso modo non è cosi difficile da immaginare??:)
No, a livello scientifico non si usa l'immaginazione, ma le rilevazioni su campioni con significato statistico.

Ciao

MA - r l i n