X Cibelli: L’USO DEGLI ANTI-ISTAMINICI
Giampiero Girolomoni – I.D.I. IRCCS Roma
L’istamina e le sue potenzialità infiammatorie ed immunoregolatrici
L’istamina è un’amina prodotta e immagazzinata prevalentemente nei mastociti e nei
granulociti basofili ed ha un ruolo fisopatologico consolidato nelle reazioni infiammatorie
mastocito-dipendenti, e soprattutto nelle malattie allergiche IgE-mediate, quali l’orticaria, la
rinite e la congiuntivite. In queste patologie, l’istamina è responsabile della vasodilatazione,
aumentata permeabilità vascolare ed ipersecrezione mucosa. L’istamina inoltre ha un ruolo
rilevante, anche se non esclusivo, nell’induzione del prurito associato a diverse malattie
cutanee. Una serie di recenti osservazioni ha ampliato e consolidato il ruolo fisiopatologico
dell’istamina nelle reazioni infiammatorie ed immunitarie. L’istamina, infatti, può essere
prodotta da un’ampia varietà di popolazioni leucocitarie (monociti, granulociti neutrofili,
linfociti T) in cui l’enzima istidina-decarbossilasi è rapidamente indotto dopo attivazione concitochine (IL-1, TNF- ) o prodotti batterici, e dai cheratinociti. A differenza dei mastociti e dei
basofili, in queste cellule l’istamina non è accumulata, ma rapidamente secreta dopo la
sintesi. Nei cheratinociti è presente in piccole quantità basalmente, ed è rapidamente
sintetizzata e rilasciata dopo esposizione ai raggi ultavioletti. Oltre ai classici recettori H1 e
H2, sono stati identificati e caratterizzati vari tipi di recettore H3 ed un recettore H4, ognuno
accoppiato a diverse proteine G e vie di trasduzione del segnale. I recettori per l’istamina
sono espressi da una moltitudine di cellule che partecipano alle reazioni infiammatorie e
immunitarie, quali le cellule dendritiche, i monociti, i linfociti T ed i cheratinociti. L’istamina
induce polimerizzazione dell’actina nelle cellule dendritiche immature e ne promuove la
chemiotassi attraverso l’attivazione dei recettori H1 e H3, mentre inibisce la produzione di
TNF- e IL-12, e aumenta la sintesi di IL-10 da parte dei monociti e delle cellule dendritiche
mature attivando i recettori H2 e H3. Di conseguenza, le cellule dendritiche esposte
all’istamina hanno una ridotta capacità di indurre la differenziazione dei linfociti Th1, e una
maggiore attività promuovente lo sviluppo di linfociti Th2. Questa funzione può essere
particolarmente rilevante nelle malattie atopiche, dove un maggior rilascio d’istamina da
parte dei mastociti può innescare circuiti che amplificano le risposte immunitarie Th2 e IgEmediate.
Nei monociti, l’istamina induce direttamente la sintesi di IL-6 e blocca l’espressione
di ICAM-1 indotta da IL-18 agendo sui recettori H1. L’istamina modula anche direttamente le
funzioni dei linfociti T. L’attivazione dei recettori H1 aumenta la forza del segnale proliferativo
indotto dalla stimolazione del recettore clonotipico T. I linfociti Th1 esprimono maggiormente
il recettore H1, mentre i linfociti Th2 hanno elevati livelli del recettore H2. L’istamina aumenta
le risposte immunitarie Th1-mediate agendo sul recettore H1, mentre inibisce sia le risposte
Th1 sia quelle Th2 agendo sui recettori H2. Tuttavia questi effetti sono evidenti a dosi
d’istamina ben superiori a quelle necessarie per bloccare la produzione di IL-12 da parte
delle cellule dendritiche e dei monociti. L’istamina induce rilascio di mediatori preformati da
parte dei mastociti prevalentemente attraverso i recettori H1, e a basse concentrazioni
stimola la chemiotassi degli eosinofili attivando i recettori H1 e H2. L’istamina può agire pure
sulle cellule endoteliali e favorire l’adesività dei neutrofili ed eosinofili, attivando
rispettivamente i recettori H1 e H2, e H1 e H3. Nei cheratinociti, l’istamina può inibire o
stimolare la proliferazione cellulare secondo lo stato differenziativo delle cellule, e regolare la
produzione di citochine (IL-6, GM-CSF) e chemochine (>IL-8) agendo sul recettore H1.
L’attività anti-infiammatoria degli anti-istaminici anti-H1
Gli anti-istaminici anti-H1 sono farmaci ampiamente impiegati nella terapia delle malattie
allergiche con l’intento primario di bloccare l’edema, la vasodilatazione, l’ipersecrezione
mucosa e il prurito. E’ plausibile, tuttavia, che questi farmaci esplichino una più vasta serie
d’effetti anti-infiammatori vantaggiosi nel controllo di diverse patologie. Studi che hanno
valutato le funzioni dei recettori su sistemi cellulari ricombinanti hanno dimostrato che i
recettori accoppiati a proteine G possono avere un’attività spontanea indipendente dalla
presenza della molecola agonista, e che esistono in due stati conformazionali, attivo einattivo, in equilibrio reciproco. L’istamina agisce da agonista legando e stabilizzando la
forma attiva del recettore, mentre i farmaci anti-istaminici anti-H1 legano e stabilizzano la
conformazione inattiva del recettore, comportandosi pertanto da agonisti inversi e non come
veri e propri antagonisti recettoriali. E’ inoltre verosimile che gli anti-H1 esercitino anche delle
attività non mediate dall’inibizione del recettore H1. Ad esempio, gli anti-H1 bloccano
efficientemente l’azione edemigena della bradichinina, ma l’istamina non partecipa all’attività
proedemigena della bradichinina. Gli anti-H1 inibiscono il rilascio di istamina da mastociti e
basofili, e stabilizzano la membrana di queste cellule rendendole meno sensibili ad una serie
di stimoli degranulanti. Inoltre, gli anti-H1 (desloratadina) inibiscono la produzione di IL-4 e
IL-13 da parte dei mastociti e dei basofili. Gli anti-H1 riducono l’accumulo e l’attivazione delle
cellule infiammatorie nella cute e nelle vie respiratorie probabilmente inibendo l’espressione
di molecole d’adesione e di chemochine su vari tipi cellulari, quali cellule endoteliali, leucociti
e cheratinociti. In effetti, gli anti-istaminici anti-H1 inibiscono l’espressione di ICAM-1 e HLADR
sulle cellule epiteliali, incluse le cellule epiteliali della mucosa respiratoria ed i
cheratinociti, e riducono la produzione di IL-8 e GM-CSF. Parte di queste azioni è da
ascriversi alla capacità degli anti-H1 di ridurre l’attivazione di NF- B, un fattore di
trascrizione profondamente implicato nell’induzione di vari geni infiammatori. E’ pure
interessante ricordare che, in modelli murini, gli anti-istaminici anti-H1 e anti-H2 (topici o
sistemici) accelerano la riparazione della barriera epidermica e prevengono l’iperplasia
epidermica che conseguono a manovre (rimozione meccanica o chimica dello strato corneo)
che distruggono la barriera epidermica. Queste attività sono ovviamente di grande rilevanza
nella dermatite atopica. In conclusione, gli anti-istaminici anti-H1 hanno la potenzialità di
esercitare una serie di attività anti-infiammatorie importanti nel trattamento non solo delle
malattie mastocito-dipendenti e IgE-mediate, ma anche di altre patologie infiammatorie e
immuno-mediate.
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