Finasteride e calo efficacia (per dott.Gigli)

[zxcvb]

Gentile dott.Gigli avrei una domanda da porle,
spesso online si legge di gente che accusa cali di efficacia della finasteride sul lungo arco di tempo dopo anni di assunzione, e spesso la causa è ritenuta l'aga che avanza.
Ragionando mi è venuta in mente un'idea che vorrei valutasse e su cui esprimesse un parere.
La finasteride è un inibitore di tipo competitivo della 5 alfa reduttasi, quindi compete con il testosterone per il sito attivo dell'enzima.
Può essere che nel tempo la minore efficacia della finasteride sia dovuta ad un aumento del substrato (testosterone) disponibile al legame con l'enzima e che quindi per sopperire a tale aumento si renda necessario un aumento del dosaggio di finasteride?
Posto un grafico sulla cinetica inibitoria per chiarire le idee qualora non mi sia spiegato bene.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/it/thumb/2/28/Inibizione_enzimatica.png/300px-Inibizione_enzimatica.png
La ringrazio in anticipo per la partecipazione

 

[zxcvb]

Gentile dott.Gigli avrei una domanda da porle,
spesso online si legge di gente che accusa cali di efficacia della finasteride sul lungo arco di tempo dopo anni di assunzione, e spesso la causa è ritenuta l'aga che avanza.
Ragionando mi è venuta in mente un'idea che vorrei valutasse e su cui esprimesse un parere.
La finasteride è un inibitore di tipo competitivo della 5 alfa reduttasi, quindi compete con il testosterone per il sito attivo dell'enzima.
Può essere che nel tempo la minore efficacia della finasteride sia dovuta ad un aumento del substrato (testosterone) disponibile al legame con l'enzima e che quindi per sopperire a tale aumento si renda necessario un aumento del dosaggio di finasteride?
Posto un grafico sulla cinetica inibitoria per chiarire le idee qualora non mi sia spiegato bene.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/it/thumb/2/28/Inibizione_enzimatica.png/300px-Inibizione_enzimatica.png
La ringrazio in anticipo per la partecipazione

 

[zxcvb]

Gentile dott.Gigli avrei una domanda da porle,
spesso online si legge di gente che accusa cali di efficacia della finasteride sul lungo arco di tempo dopo anni di assunzione, e spesso la causa è ritenuta l'aga che avanza.
Ragionando mi è venuta in mente un'idea che vorrei valutasse e su cui esprimesse un parere.
La finasteride è un inibitore di tipo competitivo della 5 alfa reduttasi, quindi compete con il testosterone per il sito attivo dell'enzima.
Può essere che nel tempo la minore efficacia della finasteride sia dovuta ad un aumento del substrato (testosterone) disponibile al legame con l'enzima e che quindi per sopperire a tale aumento si renda necessario un aumento del dosaggio di finasteride?
Posto un grafico sulla cinetica inibitoria per chiarire le idee qualora non mi sia spiegato bene.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/it/thumb/2/28/Inibizione_enzimatica.png/300px-Inibizione_enzimatica.png
La ringrazio in anticipo per la partecipazione

 

[juliensorel]

il testosterone sierico dai dati clinici della Merk si alza un po' ma resta sempre nella norma dei valori di riferimento. I dati clinici della merk si dovrebbero trovare in un pdf lnkato alla voce di wikipedia:finasteride.

 

[zxcvb]

Ti ringrazio molto per la risposta.
Domani cercherò il pdf

 

[juliensorel]

http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/p/propecia/propecia_pi.pdf

 

[zxcvb]

Grazie mille, gentilissimo.
Leggo Mean circulating levels of testosterone and estradiol were increased by approximately 15% as compared to baseline, but these remained within thephysio logic range.

Però non ho trovato punti in cui dicano quando i secondi rilievi sui valori sierici di testosterone siano stati fatti.
Secondo te dopo poco si stabilisce quest'innalzamento del 15% o credi che sia graduale e molto lento come processo, tale da arrivare a questo aumento (che è comunque nei limiti fisiologici) nell'arco di 2 anni, dopo il quale MEDIAMENTE si ha un peggioramento?

 

[juliensorel]

i valori si stabilizzano come al solito per via di processi a feedback. E' tuttavia possibile che una minore concentrazione di DHT per compensazione porti all'aumento dell'espressione del recettore per gli androgeni. Accade qualcosa di simile con gli antistaminici. tempo fa lessi che bloccando la via metabolica delle poliammine (nella fattispecie l'istamina) il corpo reagisce aumentando l'espressione genica del recettore per l'istamina. Più recettore e meno ormone compensa l'effetto di più ormone meno recettore. alla fine quello che conta è il bilancio degli mRNA trascritti nell'unità di tempo.

 

[pv78]

Nella tua domanda dai per scontato alcune cose che non lo sono.
Primo,il fatto che il testosterone agisca sul frontale è solamente una speculazione senza basi scientifiche.
Secondo,l' assunzione di finasteride non è affatto detto che innalzi il testosterone,a volte può innalzare gli estrogeni se prevale l' attività aromatasica.
Terzo,non in tutti gli utilizzatori di finasteride col tempo hanno un decremento dei risultati.
Per quel che riguarda il meccanismo recettoriale,è un meccanismo ben conosciuto ed ampiamente utilizzato a livello corporeo.Ma si esplica generalmente nell' arco di giorni,al massimo di mesi.
Ritengo che come al solito le spiegazioni più semplici siano le più probabili:in coloro che hanno un decremento entrano in gioco due meccanismi.
Il primo è correlato al fatto che l' alopecia androgenetica non è solo correlata al dht:sono stati evidenziati geni sul cromosoma 22 la cui associazione con l' alopecia androgenetica è simile a quella sul cromosoma X per il recettore degli androgeni.Quindi in questi soggetti l' alopecia avanza con altri meccanismi.Secondo in tutte le persone vi è una graduale riduzione della qualità del capello per i processi di senescenza,anche in chi non ha l' alopecia androgenetica.E mi sembra abbastanza logico.

Cordiali saluti

 

[zxcvb]

@pv78:
1) non ho parlato da nessuna parte di frontale
2) Invece la finasteride innalza il livello del testosterone, e l'aumento di estrogeni è secondario all'innalzamento del testosterone.
3) Dalle statistiche e dagli studi è emerso un significativo calo dell'efficacia con il passare del tempo.

Per quanto riguarda i processi di senescenza ok, sono d'accordo con te, ma io mi riferisco a chiari effetti dell'aga non ad un qualcosa di fisiologico.
E poi la miniaturizzazione del capello è effetto quasi totalmente del dht, tant'è che usando anti-androgeni topici con lunga emivita o con affinità per il recettore molto alta, si riprendono quasi tutti i miniaturizzati.

@Julien: spero che non accada ciò anche per i recettori degli androgeni, e leggendo questo tuo post, mi è venuta la speranza anche di una potenziale terapia con degli rna interferenti con l'mRna in questione per bloccarne la traduzione, ma ci sono troppe variabili in gioco e ci vorrebbe troppo tempo per mettere a punto una terapia del genere.
Bisognerebbe in primis individuare l'mRna in questione, sequenziarlo, e vedere se viene trascritto esclusivamente in loco come espressione genica delle cellule follicolari colpite da aga, o se la trascrizione avviene in tutte le cellule del nostro corpo soggette all'azione degli androgeni

 

[dr_paolo gigli]

quoto pv 78.L'innalzamento derl tesosterone non causa n ecessariamente aumento di estrogeni accade solo se individualmente l'attivita' del'aromatsi e' partiocolarmente importante
saluti

 

[zxcvb]

Dottore mi perdoni,
ma pv78 dice che non per forza innalza il testosterone ma può innalzare gli estrogeni.
Sul fatto che possa innalzare gli estrogeni ci siamo, ma sul fatto che innalzi anche il testosterone credo non ci siano dubbi, visto il meccanismo d'azione.
Ma questa potrebbe essere solo una diatriba inutile sulla forma in cui sono espressi i concetti;
comunque la mia domanda iniziale era se questo testosterone in più potesse essere la causa del peggioramento che solitamente si nota dopo qualche anno, legandosene di più alla 5 alfa reduttasi poichè presente più substrato a parità di inibitore (competitivo), ma comunque ci ha già pensato Julien a dirmi che l'innalzamento del testosterone di solito è di circa il 15% e resta nei limiti fisiologici.

 

[pv78]

Gentilissimo,
provo a spiegarmi meglio.
Ipotizziamo che la finasteride in un soggetto alzi il testosterone del 10%.Ed ipotizziamo che il soggetto abbia un' elevata attività aromatasica:tutto il 10% viene convertito in estrogeni.Ne deriva che in totale il testosterone è uguale,mentre gli estrogeni sono aumentati.
Per quello che riguarda altri meccanismi dell' aga,è evidente che il dht è uno dei grandi colpevoli,ma non l' unico.Ad esempio l' snp rs1160312,che è sul cromosoma 20 tra i geni paxa1 e foxa2 aumenta e di molto il rischio di alopecia androgenetica.Se tale snp è associato alla mutazione dell' ar sul crmosoma X il rischio aumenta di 7 volte.
http://www.nature.com/ng/journal/v40/n11/full/ng.255.html
Non si sa se queste sequenze facciano parte di geni codificanti o siano promotori per i geni che gli stanno accanto,ma sicuramente capire la loro funzione permetterebbe di scoprire un altro meccanismo della calvizie.
Perchè se dipendesse solo dal dht,la finasteride sarebbe efficace su tutti,e così non è.E se dipendesse solo dal recettore per gli androgeni,basterebbe guardare la genealogia materna per farsi un' idea della calvizie.
Invece studi hanno dimostrano che c'è un' associazione con l' eredità genetica paterna,marcatissima:
http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowAbstract&ProduktNr=224164&Ausgabe=230126&ArtikelNr=78584
Quindi il dht non è l' unico attore.
E questo potrebbe spiegare perchè in alcuni la finasteride,con il passare del tempo,perde efficacia.
Ma non in tutti,anzi.
Questo nuovissimo studio,di 10 anni,lo dice chiaramente:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21910805
Lo dice chiaramente:i migliori risultati dopo 5 anni di trattamento,e pazienti che non sono migliorati dopo un anno sono migliorati in seguito.

Cordiali saluti

 

[zxcvb]

Il fatto che dopo 2 anni l'efficacia vada scemando è emerso anche dai trial della merck e lo si vede anche del pdf linkato da julien.
Per quanto riguarda il fatto che se uno ha una spiccata attività aromatasica quasi tutto il testosterone in più possa venire convertito hai ragione, ma io qui non sto parlando nello specifico ma in generale e non credo che tutti abbiano questa spiccata attività aromatasica, e se uno non ha tutta questa attività aromatasica il testosterone dovrebbe aumentare.
Per quanto riguarda gli altri geni è ovvio che l'alopecia è una malattia multifattoriale e che ci siano altre influenze, ma a mio avviso i più grandi responsabili restano il dht ed il recettore per gli androgeni, per questo chiedevo se nei soggetti in cui il testosterone si alza (vedi me) la perdita di efficacia possa essere dovuta all'innalzamento del testosterone.
Saluti.